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        血清抗米勒管激素水平與子癇前期的發(fā)生及其妊娠結(jié)局的相關(guān)性*

        2021-12-06 05:31:30郭凱敏李薇鐘俊敏楊麗冰賴毓冕
        廣東醫(yī)學(xué) 2021年11期
        關(guān)鍵詞:意義高血壓血清

        郭凱敏,李薇,鐘俊敏,楊麗冰,賴毓冕△

        1廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦產(chǎn)科(廣東廣州510623);2廣州醫(yī)科大學(xué)(廣東廣州511436)

        子癇前期(pre-eclampsia,PE)是一種與新發(fā)高血壓相關(guān)的妊娠疾病,其大多發(fā)生于妊娠20周后,嚴(yán)重危及母兒生命安危[1]。子癇前期的發(fā)生發(fā)展與胎盤(pán)淺著床相關(guān)[2],近來(lái)年有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者游離胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PIGF)的濃度降低,可溶性fms樣酪氨酸激酶1(soluble fms-like tyrosine kinase 1,sFlt-1)的濃度升高,指出了sFIt/PIGF與子癇前期發(fā)生的相關(guān)性及預(yù)測(cè)意義[3]。然而有關(guān)子癇前期的發(fā)生及其預(yù)測(cè)仍未完全闡明,鑒于其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較高,研究意義重大。有研究表明患有多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的女性患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高,葡萄糖代謝改變,并且一生中患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加[4]。而作為反映卵巢儲(chǔ)備功能的最佳血清生物標(biāo)志物——抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)[5-6],其水平可以用于診斷PCOS。另有研究表明肥胖患者的血清AMH含量較低[7],而肥胖會(huì)增加孕婦并發(fā)癥如PE、妊娠期糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)。那么AMH是否與高血壓或者子癇前期的發(fā)生有關(guān)呢?我們的研究通過(guò)選取人血清樣本檢測(cè)AMH水平,并評(píng)估其與子癇前期的發(fā)生的相關(guān)性。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 收集廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦產(chǎn)科2018年5月1日至2019年12月31日在本院正規(guī)產(chǎn)檢并分娩的單胎、初次妊娠PE孕婦作為研究對(duì)象設(shè)為病例組,并選擇同期年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)(bodymass index,BMI)匹配的104例血壓正常的孕婦設(shè)為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡30~40歲;自然受孕、單胎、初次妊娠,孕34周以后分娩;孕前BMI<28 kg/m2;既往無(wú)PCOS、肥胖、高血壓等代謝性疾病;無(wú)不孕史,否認(rèn)其他妊娠合并癥或并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):吸煙史;經(jīng)治療的非輸卵管性不孕癥史,孕前患有代謝性疾病及內(nèi)科疾病如高血壓、糖尿病、肥胖、心血管疾病、腎病、胃腸疾病等;本次妊娠有妊娠期高血壓疾病以外的并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥等;患者存在抑郁、焦慮等心理疾患或腦部病變?nèi)绱贵w微腺瘤等;34周以內(nèi)分娩,流產(chǎn),死胎或死產(chǎn),巨大胎。

        1.2 方法 血清在采集1 h內(nèi)從血液中分離,并保存在-20℃。使用AMH ELISA試劑盒(Abbkine)及thermo scientific multiskan go全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀檢測(cè)病例組及對(duì)照組的孕30~32周血清AMH值,并將兩組之間的基本特征如年齡、BMI,妊娠結(jié)局如分娩孕周、分娩方式、新生兒體重,新生兒窒息率及母體并發(fā)癥產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝等情況進(jìn)行記錄。

        1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》(第九版)教材。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,使用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,使用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分比表示,使用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn),使用logistic回歸進(jìn)行相關(guān)性分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 孕30~32周血清AMH值及兩組基本特征比較 兩組孕婦間年齡、BMI等進(jìn)行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示兩組孕婦具有可比性。兩組血清AMH值相比,病例組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

        表1 一般資料比較 ±s

        表1 一般資料比較 ±s

        項(xiàng)目 例數(shù) 年齡(歲) BMI(kg/m2) AMH(ng/mL)病例組58 34.76±3.15 25.38±1.52 1.63±0.14對(duì)照組 104 35.17±3.23 24.97±1.38 2.39±0.18 t值 -0.789 1.738 -3.149 P值0.431 0.084 0.002

        2.2 AMH與子癇前期發(fā)生及妊娠結(jié)局相關(guān)性 血清AMH與子癇前期發(fā)生有一定的負(fù)相關(guān)性,低AMH者發(fā)生子癇前期可能性增高(P<0.001),OR為0.051,95%CI為0.019~0.138;血清AMH與低出生體重兒的發(fā)生亦有顯著的負(fù)相關(guān)性,低AMH者低出生體重兒發(fā)生率增高(P<0.001),OR為0.094,95%CI為0.036~0.248。AMH 與剖宮產(chǎn)率/順產(chǎn)率的無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表2。

        表2 AMH與子癇前期發(fā)生及妊娠結(jié)局相關(guān)性

        2.3 妊娠結(jié)局比較 兩組相比,產(chǎn)后出血率、胎盤(pán)早剝率、分娩孕周、新生兒窒息率及分娩男嬰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組剖宮產(chǎn)率高于對(duì)照組,新生兒體重低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

        表3 兩組妊娠結(jié)局比較 例(%)

        3 討論

        PE是一種多器官性疾病,主要影響孕婦的心血管、腎臟及內(nèi)分泌系統(tǒng),并可引起胎盤(pán)功能障礙,產(chǎn)生不良的母兒結(jié)局。高齡作為PE發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立的高危因素[1],提示卵巢儲(chǔ)備功能減少可能與PE的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。在胚胎植入和細(xì)胞分化的過(guò)程中,老化的卵母細(xì)胞受精產(chǎn)生的胚胎會(huì)產(chǎn)生滋養(yǎng)外胚層功能異常,從而導(dǎo)致胎盤(pán)功能障礙,進(jìn)而引起PE的發(fā)生[8]。AMH是一種生長(zhǎng)因子,它主要負(fù)責(zé)繆勒管的消退,隨年齡增長(zhǎng)而逐漸下降,與生育力一致,廣泛用于預(yù)測(cè)卵巢的儲(chǔ)備功能[9]。所以分析血清AMH與PE的發(fā)生及妊娠結(jié)局的相關(guān)性有一定的意義。

        本研究中,選擇妊娠30~32周之間孕婦血清樣品通過(guò)ELISA kit檢測(cè)AMH水平,并追蹤其妊娠結(jié)局。通過(guò)年齡及BMI匹配的PE病例組58例,正常血壓無(wú)其他合并癥的對(duì)照組104例。兩者之間的基本資料如年齡、BMI、分娩男嬰率等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)??紤]到AMH與卵巢功能的相關(guān)性,有學(xué)者建議可在孕前進(jìn)行AMH的測(cè)定,以更好地解釋卵巢儲(chǔ)備狀態(tài)與PE之間的關(guān)系[10]。同時(shí),年齡因素亦至關(guān)重要,Pimentel等[11]研究發(fā)現(xiàn),贈(zèng)卵妊娠者發(fā)生PE的概率升高,通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)受卵者患PE的危險(xiǎn)因素包括其血清AMH水平及年齡。另外有學(xué)者提出AMH與性別有一定的相關(guān)性,DiPrisco等[12]的研究發(fā)現(xiàn),分娩男嬰的PE孕婦的AMH水平顯著高于分娩男嬰的正常對(duì)照組,這與AMH在PE母親的血清中顯示的模式相反。而本研究中男嬰比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),避免了性別因素對(duì)血清AMH值的影響,減少偏倚的產(chǎn)生。

        而血清AMH值在PE組明顯低于對(duì)照組,表明在妊娠30~32周血清AMH值降低,對(duì)PE的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,通過(guò)后續(xù)的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)可提前發(fā)現(xiàn)PE,積極干預(yù),通過(guò)飲食、生活方式等的改變可一定程度上延長(zhǎng)分娩孕周,增加出生體重,降低新生兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。

        為深入研究妊娠后的血清AMH值與PE發(fā)生的相關(guān)性,多數(shù)學(xué)者就不同的孕周進(jìn)行了深入研究。Shand等[13]通過(guò)ELISA方法對(duì)妊娠10~13+6周時(shí)收集的冷凍血清進(jìn)行了測(cè)試,并分析了主要妊娠結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有妊娠高血壓婦女的AMH水平低于無(wú)妊娠高血壓婦女的趨勢(shì)(中位數(shù)5.1 pmol/L,IQR 1.5~13.2 vs.9.4 IQR 3.9~17.3;P=0.06),表明妊娠早期AMH水平極低(1.5 pmol/L)的女性可能會(huì)增加妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn),但并未發(fā)現(xiàn)其他不良妊娠結(jié)局。Valdimarsdottir等[14]研究發(fā)現(xiàn),孕中期前期較高的AMH水平與降低妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(校正后的OR為0.55;95%CI為0.34~0.87),但未發(fā)現(xiàn)AMH與低出生體重或其他不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。Jamil等[15]通過(guò)妊娠14~32周的血清AMH值的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓和PE組血清AMH明顯低于對(duì)照組,且AMH水平與舒張壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.272,P=0.008),甚至在調(diào)整后仍顯著(r=-0.236,P=0.023)。然其孕周跨度大,且并未分析妊娠結(jié)局。Tokmak等[9]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),PE患者血清AMH水平顯著低于正常對(duì)照組,而使用logistic回歸分析,結(jié)果提示AMH與孕產(chǎn)婦并發(fā)癥和圍生期結(jié)局之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而亦有一些學(xué)者持相反的意見(jiàn),Birdir等[16]于妊娠11~13周時(shí)測(cè)定PE及正常對(duì)照組血清AMH值,發(fā)現(xiàn)AMH的中位MoM值在PE組與對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.040,IQR 0.941~1.081 vs.0.995,IQR 0.939~1.065,P=0.147),由此提示母體血清AMH不是PE的有效早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

        以上研究均未表明血清AMH值與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性,然而通過(guò)我們的研究及前述研究結(jié)果表明,低AMH值可良好地預(yù)測(cè)PE的發(fā)生,而PE的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高作為公認(rèn)的事實(shí)[1],低血清AMH水平極有可能與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)性,我們的研究測(cè)定了妊娠30~32周PE患者及對(duì)照組AMH值,發(fā)現(xiàn)在出生體重方面,PE組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且PE組剖宮產(chǎn)率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過(guò)進(jìn)一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血清AMH值與剖宮產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性,而與低出生體重兒及PE發(fā)生有一定的負(fù)性相關(guān),具有一定的可靠性。另一方面,PE相關(guān)不良妊娠結(jié)局如胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這與前述的研究相一致。表明AMH對(duì)于PE發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)意義,但對(duì)PE相關(guān)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值作用較低。

        針對(duì)AMH 與PE關(guān)系的隨訪研究中,Yarde等[17]隨訪5年發(fā)現(xiàn),具有PE史的女性血清AMH水平顯著低于血壓正常的女性,并提出PE是血管健康受損的一種表現(xiàn)。Bhide等[8]通過(guò)類似的研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論。而PE患者的血管功能受損,這與AMH的下降是否存在一定的關(guān)系呢?仍需要后續(xù)的研究加以證實(shí)。

        綜上所述,妊娠30~32周的低血清AMH值可預(yù)測(cè)PE的發(fā)生,與PE相關(guān)不良妊娠結(jié)局如新生兒低出生體重等有一定的關(guān)系。未來(lái)有望通過(guò)增加樣本量等方式以明確血清AMH與PE的發(fā)生或其他妊娠結(jié)局的相關(guān)性,通過(guò)孕前及孕后的檢測(cè)及隨訪,血清AMH值可很好地預(yù)測(cè)PE的發(fā)生。本研究尚需通過(guò)胎盤(pán)標(biāo)本進(jìn)行免疫組化、Western blot等檢測(cè)AMH、AMHRII等抗體的表達(dá),并利用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)深入研究相關(guān)通路及蛋白,以更好地明確AMH與PE發(fā)生的關(guān)系及其途徑,為臨床上早期發(fā)現(xiàn)PE并通過(guò)合理運(yùn)動(dòng)、飲食等方式控制血壓,降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供更好的作用靶點(diǎn)。

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