黑子清，黃文起，劉克玄，徐世元，曹銘輝，宋興榮，靳三慶，馬武華，李雅蘭，黃煥森0，王晟，董慶龍，李斌飛，劉友坦，張良清，徐波，姚偉鋒△

1中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510630）；2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510075）；3南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510515）；4南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510285）；5中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510120）；6廣州市婦女兒童醫(yī)療中心麻醉科（廣東廣州510623）；7中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510665）；8廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510405）；9暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510630）；10廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510260）；11廣東省人民醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510080）；12廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510120）；13中山市人民醫(yī)院麻醉科（廣東中山528404）；14南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科（廣東深圳518000）；15廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（廣東湛江524000）；16中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510010）

麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代舒適化醫(yī)療發(fā)展進(jìn)步的重要支持和保障。隨著術(shù)后加速康復(fù)外科（ERAS）理念的提出，麻醉學(xué)科不僅需保證臨床麻醉安全有效，還需維護(hù)機(jī)體圍術(shù)期功能的平衡和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而最大程度地降低麻醉相關(guān)并發(fā)癥、促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)、改善長(zhǎng)期預(yù)后和生活質(zhì)量。麻醉前評(píng)估與準(zhǔn)備是保證臨床麻醉安全實(shí)施的重要環(huán)節(jié)，術(shù)前有效評(píng)估可優(yōu)化術(shù)前準(zhǔn)備與圍術(shù)期管理；合適的麻醉前用藥可解除患者焦慮，有利于減輕術(shù)中應(yīng)激、減少麻醉手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥?？鼓憠A能藥物作為麻醉前用藥之一，主要目的是預(yù)防自主神經(jīng)不良反射、鎮(zhèn)靜、緩解焦慮、提高痛閾、減少氣道分泌物等。目前，麻醉前應(yīng)用的抗膽堿能藥物主要包括阿托品、東莨菪堿、格隆溴銨與鹽酸戊乙奎醚。由于作用于不同的毒蕈堿型（M型）膽堿受體亞型，各自的藥理作用、適應(yīng)證及不良反應(yīng)存在差異。因此，規(guī)范術(shù)前個(gè)體化抗膽堿能藥物的選擇與合理使用，是防范麻醉及手術(shù)因素所致的風(fēng)險(xiǎn)及保證患者圍術(shù)期安全的重要環(huán)節(jié)。

1 抗膽堿能藥物在臨床麻醉中的應(yīng)用

常用的麻醉前用藥包括鎮(zhèn)靜催眠類藥物、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)安定類藥物、抗膽堿能藥物、抗組胺藥等［1］。合適的麻醉前用藥，可穩(wěn)定患者情緒、減少口咽、呼吸道及胃液的分泌、降低反流誤吸風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防氣管插管刺激可能誘發(fā)的自主神經(jīng)反射、提高痛閾、減少麻醉前有創(chuàng)操作帶來(lái)的疼痛和應(yīng)激、減少阿片類藥物的用量，促進(jìn)麻醉誘導(dǎo)過(guò)程平穩(wěn)。其中，抗膽堿能藥物是常用的麻醉前用藥，可通過(guò)作用于中樞及外周神經(jīng)節(jié)后膽堿能受體，具有鎮(zhèn)靜、解除多種平滑肌緊張、松弛氣管支氣管、抑制腺體的分泌，預(yù)防插管時(shí)喉刺激以及術(shù)中牽拉誘發(fā)的迷走神經(jīng)反射導(dǎo)致的心率減慢，對(duì)抗多種麻醉藥物導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)緩等作用［2］。結(jié)合患者病情及手術(shù)麻醉特點(diǎn)，針對(duì)性、個(gè)體化的選用合適的抗膽堿能藥物，有利于減少麻醉與手術(shù)并發(fā)癥，增加患者圍術(shù)期安全，促進(jìn)患者術(shù)后早期快速康復(fù)。

2 抗膽堿能藥物在圍術(shù)期的應(yīng)用

2.1 藥理作用 能與乙酰膽堿（ACh）特異性結(jié)合的受體稱為膽堿能受體（acetylcholine receptor），可分為M型和煙堿型（N型）受體。根據(jù)藥理學(xué)分類，M受體分為M1～M5五種亞型［3］，中樞主要是M1、M2、M4、M5亞型，外周神經(jīng)主要是M1、M2和M3亞型。M型受體主要分布于節(jié)后膽堿能神經(jīng)纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，當(dāng)ACh與M型受體結(jié)合后，可產(chǎn)生一系列副交感神經(jīng)末梢興奮效應(yīng)，包括抑制心臟活動(dòng)減慢心率，收縮支氣管平滑肌引起氣道痙攣、收縮胃腸道平滑肌誘發(fā)胃腸絞痛、收縮膀胱逼尿肌促進(jìn)排尿，以及促進(jìn)消化腺、汗腺分泌等作用。M型受體亞型的分布和功能對(duì)臨床具有重要意義，麻醉前應(yīng)用的抗膽堿能藥物均為M型受體的阻滯劑，主要作用于M1、M2、M3型受體，各類M型受體亞型的分布及生理功能總結(jié)歸納于表1。M型受體阻滯后產(chǎn)生的藥理作用與激動(dòng)后相反。

表1 M型膽堿能受體的分布、表達(dá)及生理功能

2.2 常用的抗膽堿能藥物對(duì)麻醉的影響 目前，麻醉前常用的抗膽堿能藥物（M受體拮抗劑）包括阿托品、東莨菪堿、格隆溴銨與鹽酸戊乙奎醚。依據(jù)藥物對(duì)M受體亞型的選擇性，可分為非選擇性和選擇性M受體拮抗劑。阿托品、東莨菪堿可非選擇性阻斷多種亞型的M受體，格隆溴銨是選擇性M3受體拮抗劑，而鹽酸戊乙奎醚則可選擇性作用于M1、M3受體，而對(duì)M2受體作用不敏感。以下分述這幾種抗膽堿能藥物的藥理作用及研究進(jìn)展。

2.2.1 阿托品 阿托品是臨床上最常用的M受體拮抗劑。麻醉前應(yīng)用0.3～0.5 mg可見(jiàn)口咽及氣道分泌物明顯減少，有利于氣管插管口咽部暴露和防止分泌物誤吸。阿托品對(duì)心臟M2受體作用較強(qiáng)，在小劑量（0.2～0.3 mg）時(shí)，由于阻斷副交感神經(jīng)節(jié)突觸前膜上的M1受體，促進(jìn)ACh釋放，而使心率短時(shí)間內(nèi)輕度減慢。增大阿托品的劑量（0.4～0.6 mg），可阻滯心臟竇房結(jié)的M2受體而抑制迷走神經(jīng)反射亢進(jìn)所致的嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、甚至竇性停搏等，增快心率，因而阿托品實(shí)驗(yàn)也常用于輔助診斷病態(tài)竇房結(jié)綜合征；同時(shí)，阿托品具有劑量依賴性的興奮或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。臨床上，阿托品可使多種平滑肌興奮性降低，適用于胃腸鏡檢、胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀，復(fù)合嗎啡等可用于膽絞痛和腎臟絞痛。阿托品能抑制宮頸網(wǎng)狀神經(jīng)纖維和腎上腺素（或去甲腎上腺素）對(duì)宮頸的興奮作用而使宮頸松弛，可反射性加強(qiáng)宮縮，促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展［4］。阿托品可擴(kuò)張外周血管，因面部血管擴(kuò)張可出現(xiàn)潮紅、灼熱反應(yīng)，但不影響血壓。此外，阿托品可用于抗感染中毒性休克和解救有機(jī)磷酸酯類中毒。

2.2.2 東莨菪堿 東莨菪堿是一種顛茄生物堿，作為一種非選擇性M型受體拮抗劑，具有外周抗毒蕈堿效應(yīng)和中樞鎮(zhèn)靜、止吐、遺忘作用。東莨菪堿的呼吸興奮作用、抗暈動(dòng)病和抗震顫麻痹作用、對(duì)腺體分泌的抑制作用均較阿托品強(qiáng)，而對(duì)心臟、胃腸道和支氣管平滑肌的作用較阿托品弱。雖然其在血漿中的半衰期較短，但其劑量依賴性的不良反應(yīng)（特別是幻覺(jué)、眩暈和嗜睡等）或較高劑量導(dǎo)致的過(guò)度興奮和焦躁不安在臨床工作中需引起重視［5］。東莨菪堿作為一線單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療成人術(shù)后惡心嘔吐（PONV）具有安全性和有效性［6－7］。此外，東莨菪堿疏通肺微循環(huán)的作用，有利于穩(wěn)定新冠肺炎患者的生命體征［8］。

2.2.3 格隆溴銨 格隆溴銨是一種長(zhǎng)效季銨類膽堿能受體拮抗劑，具有較強(qiáng)抑制胃液分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)作用，主要用于治療慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍等。格隆溴銨的抗唾液分泌作用比阿托品更強(qiáng)，但沒(méi)有中樞性抗膽堿活性，靜注或肌注可用于麻醉前給藥，以抑制腺體、唾液分泌。一項(xiàng)RCT實(shí)驗(yàn)表明，與阿托品相比，格隆溴銨也可安全地用于預(yù)防新斯的明誘導(dǎo)的心率減慢，且格隆溴銨更有利于患者的心率維持穩(wěn)定，但可能增加術(shù)后尿潴留風(fēng)險(xiǎn)［9］。此外，由于格隆溴銨對(duì)膽堿M3受體有較高的選擇性，可特異性結(jié)合并抑制支氣管平滑肌上的M3受體，目前主要將其開(kāi)發(fā)為粉霧劑用于COPD的治療。有作者提出格隆溴銨粉霧劑在治療哮喘和COPD時(shí)，除支氣管舒張效應(yīng)外，還具有抗炎作用［10］。

2.2.4 鹽酸戊乙奎醚 鹽酸戊乙奎醚可選擇性作用于M1、M3受體，而對(duì)M2受體作用較弱［11］，保留了其負(fù)反饋調(diào)控乙酰膽堿釋放的生理功能，因而對(duì)心率影響小。圍術(shù)期使用鹽酸戊乙奎醚能選擇性作用于氣道和肺組織中的M1、M3受體，可有效抑制腺體分泌、松弛氣道平滑肌、降低肺的彈性阻力、增加肺順應(yīng)性，從而改善術(shù)中肺部通氣和氧合，降低術(shù)后肺部感染、肺不張等并發(fā)癥的發(fā)生［12－13］。因鹽酸戊乙奎醚不作用于心臟M2受體，可有效避免術(shù)前抗膽堿能藥物引發(fā)的心率增快和心肌耗氧量增加，因而常作為一些特殊患者（如嚴(yán)重高血壓、非穩(wěn)定性心絞痛、甲狀腺功能亢進(jìn)等）的術(shù)前用藥。鹽酸戊乙奎醚藥效維持時(shí)間長(zhǎng)且不良反應(yīng)小，抑制迷走神經(jīng)而松弛內(nèi)臟平滑肌，因而常用于胃腸鏡檢、宮腔鏡檢等操作［14］。鹽酸戊乙奎醚可預(yù)防圍術(shù)期迷走神經(jīng)反射亢進(jìn)，麻醉誘導(dǎo)后即刻給予鹽酸戊乙奎醚（劑量10μg／kg，最大0.5 mg），可顯著減少斜視手術(shù)患者術(shù)中眼心反射發(fā)生率和PONV發(fā)生率，且不影響患者術(shù)后的復(fù)蘇情況［15］。老年患者中樞膽堿能系統(tǒng)神經(jīng)元退化，ACh酯酶、ACh轉(zhuǎn)移酶以及ACh受體均相應(yīng)減少，并對(duì)膽堿能藥物的敏感性增強(qiáng)。因此，鹽酸戊乙奎醚在老年患者中的應(yīng)用需考慮其對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響，并采用個(gè)體化治療。術(shù)前給予鹽酸戊乙奎醚或東莨膽堿并不增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）和術(shù)后譫妄（POD）的發(fā)生率［16］，鹽酸戊乙奎醚劑量在0.25～0.75 mg，即可有效發(fā)揮作用并減少POCD的發(fā)生率［17］。此外，鹽酸戊乙奎醚具有臟器保護(hù)作用，可減輕心、肺、腦、腎、腸的缺血再灌注損傷，以及改善急性腎損傷、急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病、膿毒癥及膿毒癥休克、敗血癥等［18－22］。心肺復(fù)蘇后給予鹽酸戊乙奎醚可有效改善腦灌注壓，降低顱內(nèi)壓，減輕腦組織水腫和炎癥，改善神經(jīng)功能［23］。

3 麻醉前應(yīng)用抗膽堿能藥物的選擇與考慮

3.1 呼吸系統(tǒng) 對(duì)于嚴(yán)重肺功能不全、腦損傷昏迷、呼吸抑制或呼吸道部分梗阻的患者，應(yīng)避免使用東莨菪堿等具有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物。對(duì)于呼吸道感染、痰量多、大量咯血患者，在炎癥未有效控制、痰血未徹底咳出的情況下，慎重使用抗膽堿能藥物，否則會(huì)導(dǎo)致痰液黏稠不易排出，甚至下呼吸道阻塞。

3.2 循環(huán)系統(tǒng) 高血壓和不穩(wěn)定性心絞痛等冠心病患者，為避免增加心肌耗氧和負(fù)荷，麻醉前及誘導(dǎo)過(guò)程需防止心率和血壓進(jìn)一步升高，應(yīng)慎用阿托品，改用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚，并復(fù)合鎮(zhèn)靜藥物緩解患者的緊張焦慮。非病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩（＜50次／min），多見(jiàn)于嚴(yán)重肝病患者，系黃疸增高導(dǎo)致的迷走神經(jīng)亢進(jìn)，麻醉前需常規(guī)使用阿托品，劑量可增大至0.8～1 mg；對(duì)膽囊切除術(shù)等，術(shù)中可及時(shí)追加阿托品防止膽囊牽拉引起的膽心反射。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 顱內(nèi)壓增高、腦外傷、肝性腦病前期等患者對(duì)鎮(zhèn)靜藥物極為敏感，常規(guī)劑量易導(dǎo)致術(shù)后蘇醒延遲。因此，除術(shù)前伴躁動(dòng)、譫妄、精神興奮或癲癇等情況外，應(yīng)避免使用東莨菪堿等鎮(zhèn)靜催眠藥。急性顱腦損傷，顱內(nèi)壓急劇增高時(shí)，患者出現(xiàn)血壓升高、心跳和脈搏緩慢、呼吸節(jié)律紊亂及體溫升高等各項(xiàng)生命體征發(fā)生變化（庫(kù)欣反應(yīng)）時(shí)，不要盲目使用阿托品，應(yīng)及時(shí)緩解顱內(nèi)高壓。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中可能出現(xiàn)迷走反射亢進(jìn)（頸動(dòng)脈竇反射），術(shù)前可預(yù)防性使用抗膽堿能藥物，術(shù)中需密切關(guān)注心率。

3.4 內(nèi)分泌系統(tǒng) 甲亢患者術(shù)前若未能有效控制基礎(chǔ)代謝率和心率，需使用較大劑量鎮(zhèn)靜藥物，應(yīng)避免使用阿托品，可改用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚。

3.5 眼部疾病 眼部手術(shù)，尤其是小兒斜視矯正術(shù)，術(shù)中可能出現(xiàn)反射性心動(dòng)過(guò)緩，甚至心臟停搏（眼心反射），術(shù)前需常規(guī)使用阿托品預(yù)防，可增量至0.5～2 mg（小兒／成人）。窄角性青光眼在未用縮瞳藥物之前，絕對(duì)禁止使用阿托品，因后者可收縮睫狀肌使眼內(nèi)壓進(jìn)一步升高。

3.6 自主神經(jīng)活動(dòng) 某些麻醉操作和手術(shù)操作可誘發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)異?；顒?dòng)，如麻醉喉鏡置入、氣管內(nèi)插管、氣管內(nèi)吸引、手術(shù)支撐喉鏡暴露聲門(mén)、人工流產(chǎn)手術(shù)擴(kuò)張宮頸及內(nèi)痔切除術(shù)擴(kuò)張肛門(mén)等操作可引起迷走神經(jīng)反射活躍，甚至心臟驟停，宜選用足量抗膽堿能藥物預(yù)防；椎管內(nèi)麻醉抑制交感神經(jīng)，過(guò)高的麻醉平面抑制心臟加速神經(jīng)，迷走神經(jīng)相對(duì)亢進(jìn)，宜選適量抗膽堿能藥物平衡。

3.7 其他 乙醚、氯胺酮、羥丁酸鈉易致呼吸道分泌物劇增、小兒腺體分泌旺盛、一些口咽部手術(shù)等應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物。肌松藥泮庫(kù)溴銨易引起心動(dòng)過(guò)速，宜選用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚；琥珀膽堿易引起心動(dòng)過(guò)緩，宜選用阿托品。

4 抗膽堿能藥物的用法用量及注意事項(xiàng)

4.1 抗膽堿能藥物的用法用量和不良反應(yīng) 抗膽堿能藥物一般在麻醉誘導(dǎo)前15～30 min使用，具體用量詳見(jiàn)表2［24］。

表2 抗膽堿能藥物的用法用量、藥物代謝和不良反應(yīng)

4.2 抗膽堿能藥物使用的注意事項(xiàng)

4.2.1 阿托品 （1）不能耐受其他顛茄生物堿者，亦不耐受阿托品。（2）老年男性患者用藥需警惕發(fā)生排尿困難，便秘等不良反應(yīng)。（3）慎用于：嚴(yán)重心臟病、腦損害、嚴(yán)重高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、反流性食管炎及潰瘍性結(jié)腸炎、隱匿性青光眼等疾病，以及孕婦、哺乳期婦女。（4）禁用于：高熱、青光眼和前列腺肥大患者。（5）藥物配伍禁忌：盡量減少與含鎂或鈣的制酸藥、碳酸酐酶抑制藥、碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽、金剛烷胺、吩噻嗪類藥、其他抗膽堿藥、撲米酮、普魯卡因胺、三環(huán)類抗抑郁藥等藥物配伍，因可使阿托品作用時(shí)間延長(zhǎng)和毒副反應(yīng)增加。

4.2.2 東莨菪堿 （1）禁用于：嚴(yán)重心臟病、青光眼、前列腺肥大、胃腸道狹窄或梗阻、胃食管反流疾病、潰瘍性結(jié)腸炎。（2）慎用于：急性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、高血壓急癥、高熱或甲狀腺功能亢進(jìn)引起的嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)速、肝腎功能不全，以及嬰幼兒、老人、孕婦和哺乳期患者。（3）藥物過(guò)量可用巴比妥或水合氯醛解救，或用擬膽堿藥如新斯的明等對(duì)抗。（4）藥物相互作用：不能與抗抑郁、治療精神病和帕金森病的藥物合用。

4.2.3格隆溴銨 （1）慎用于：尿潴留、不穩(wěn)定性缺血性心肌病、左心室衰竭、既往心肌梗死病史、心律失常、QT延長(zhǎng)綜合癥等患者。（2）禁用于：對(duì)本品過(guò)敏、幽門(mén)梗阻、青光眼或前列腺肥大的患者。（3）藥物相互作用：不應(yīng)與其他長(zhǎng)效M型受體拮抗劑合用；西米替丁可延長(zhǎng)格隆溴銨的腎臟代謝，合用時(shí)需慎重。

4.2.4 鹽酸戊乙奎醚 （1）藥物的協(xié)同作用：與其他抗膽堿能藥物伍用時(shí)有協(xié)同作用，應(yīng)酌情減量。（2）老年患者中樞膽堿能受體數(shù)量及功能都下降，應(yīng)酌情減量。（3）前列腺肥大、高熱、孕婦及哺乳期婦女慎用。（4）對(duì)于嚴(yán)重肺部感染伴痰少、痰黏稠、有痰難咳出者，需慎用。（5）本品對(duì)心率無(wú)明顯影響，若心率不低于正常值，則無(wú)需伍用阿托品。（6）藥物消除半衰期較長(zhǎng)，單次劑量不宜過(guò)大，用藥間隔時(shí)間不宜過(guò)短。（7）青光眼患者禁用。