楊利，徐志淵，王騫，陳仙

香港大學(xué)深圳醫(yī)院臨床腫瘤中心（廣東深圳518053）

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤［1］。根治性同期放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療［2］。然而，宮頸癌同期放化療的3年生存率只有70%左右［3］。找到治療前或治療期間的療效或預(yù)后的影響因子，就有可能通過調(diào)整治療方案改善患者的預(yù)后。因此，在常規(guī)臨床實(shí)踐中尋找療效或預(yù)后的相關(guān)因子具有重要的臨床實(shí)踐意義。研究顯示外照射放療期間腫瘤的縮小程度可影響宮頸癌患者的生存時(shí)間［4－5］，但是對(duì)于腫瘤大小的定義、影響預(yù)后的閾值尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。Nam等［4］發(fā)現(xiàn)宮頸癌外照射36～45 Gy時(shí)腫瘤體積退縮率≥75%是能區(qū)別出患者預(yù)后差異的最佳閾值。Mayr等［6］研究顯示宮頸癌外照射45～50 Gy時(shí)殘留體積＞20%的患者比＜20%的患者的5年局部控制率（53% vs.97%，P＜0.001）及5年疾病特異性生存率均更低（50% vs.72%，P＝0.009），即該閾值為80%。Mongula等［7］的研究提示，末次后裝治療時(shí)腫瘤退縮率＜77%與治療結(jié)束后腫瘤局部殘留顯著相關(guān)（P＜0.02）。這些研究都是測量腫瘤體積的變化，然而臨床上測量腫瘤體積更復(fù)雜，不及測量單徑方便，并且目前通用的抗腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1也是使用腫瘤單徑作為評(píng)價(jià)方式。因此本研究旨在以最大單徑代表腫瘤大小，評(píng)估宮頸癌根治性放（化）療期間腫瘤退縮率（tumor regression rate，TRR）與預(yù)后的關(guān)系，找出臨界值，為后續(xù)開展個(gè)體化治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2019年9月于我院接受根治性放療的初診宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評(píng)分0～2分；（3）經(jīng)病理證實(shí)的宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌；（4）國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期ⅠB1－ⅣA期；（5）治療方案為外照射（EBRT）＋三維后裝放療（three dimensional brachytherapy，3D－BT）±順鉑單藥同期化療；（6）既往未進(jìn)行過盆腔放療。術(shù)后放療或因局部復(fù)發(fā)行放療的患者未納入分析。患者資料從醫(yī)院臨床使用的相關(guān)系統(tǒng)中收集，門診或電話隨訪獲得生存數(shù)據(jù)。治療前基線檢查包括：（1）采集病史及體檢；（2）血常規(guī)，肝功能及腎功能；（3）盆腔磁共振增強(qiáng)掃描；（4）PET／CT或胸腹盆腔增強(qiáng)CT掃描；（5）有臨床指征時(shí)行乙狀結(jié)腸鏡或膀胱鏡檢查。外照射的第4或5周第1次后裝放療前復(fù)查盆腔磁共振平掃。所有患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療

1.2.1 外照射 采用三維適形（3D－CRT）或容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（RapidArc）技術(shù)，增強(qiáng)CT定位，采集膀胱充盈及排空2套定位CT圖像。腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）：結(jié)合體格檢查、定位CT、盆腔磁共振及PET－CT等多種檢查結(jié)確定，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)單獨(dú)勾畫為GTVn。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）：CTV45：包括全宮頸、部分陰道、宮體、宮旁及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，若腫瘤累及陰道下1／3則包括雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)區(qū)；CTV55：GTVn外擴(kuò)3 mm。內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）：根據(jù)膀胱充盈及排空2套定位CT圖像上靶區(qū)的移動(dòng)范圍確定ITV的邊界。計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）：CTV外擴(kuò)5 mm。外照射處方劑量：3D－CRT技術(shù)分兩階段，第一階段PTV45：45 Gy／25次；第2階段：宮旁加量，ⅢB期及以上16 Gy／8次、ⅡB～ⅢA期10 Gy／5次；RapidArc采用同步縮野加量技術(shù)，PTV45：45 Gy／25次，PTV55：55 Gy／25次。所有外照射均5次／周。

1.2.2 后裝放療 外照射開始后第4～5周行第1次后裝放療。采用CT或MRI引導(dǎo)，192Ir（銥）高劑量率，每周1次，共4次。外照射加后裝放療高危臨床靶區(qū)（high risk clinical target volume，HRCTV）累積生物劑量要求≥84 Gy。后裝放療當(dāng)天不予外照射或同期化療。

1.2.3 同期化療 外照射期間順鉑40 mg／m2，1次／周，最多6周。若患者年齡＞70歲，腎功能差，一般情況欠佳，由主管醫(yī)生評(píng)估后可予單純放療。若放療等待時(shí)間較長，給以紫杉醇＋卡鉑方案新輔助化療。

1.3 腫瘤測量 對(duì)基線及后裝治療前的盆腔MRI所顯示的宮頸腫物進(jìn)行橫斷面及矢狀面三維方向的測量，取最大測量值代表腫瘤大小。TRR＝（基線腫瘤大?。笱b前腫瘤大?。€腫瘤大小×100%。以TRR 50%或75%將所有患者分別分為兩組，按TRR 75%分組后兩組患者的治療結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)合Nam等［4］的研究，本研究以TRR 75%將所有患者分為兩組進(jìn)行分析。

局部失敗定義為放療后局部未控制或隨訪期間出現(xiàn)宮頸局部復(fù)發(fā)，局部控制生存定義為外照射開始至局部失敗的時(shí)間，總生存（overall survival，OS）定義為外照射開始至任何原因?qū)е碌乃劳鲋g的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)患者臨床資料、TRR影響因素的單因素分析采用描述性統(tǒng)計(jì)分析及χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)，TRR的多因素分析采用二元logistic回歸分析。生存率采用Kaplan－Meier及l(fā)og－rank法分析及比較，生存相關(guān)的多因素分析采用COX等比例風(fēng)險(xiǎn)模型。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 共107例患者納入分析。其中鱗癌94.4%，F(xiàn)IGOⅢA～ⅣA期72.0%。36.4%的患者有治療前貧血（Hb＜110 g／L），16例患者（15.0%）在放療前接受過新輔助化療，同期化療患者比例85.0%。外照射采用3D－CRT技術(shù)的占26.2%。32.7%的患者治療后體重減輕≥5%。見表1。

表1 患者臨床資料及放療期間TRR的單因素分析 例（%）

2.2 放療期間TRR及影響因素 所有患者的基線腫瘤大小為（5.0±1.8）cm，后裝放療前腫瘤大小為（2.4±1.7）cm，TRR為（51.3±34.0）%，后裝放療前腫瘤較基線時(shí)明顯退縮（P＝0.000）。單因素分析顯示基線貧血（P＝0.007）、放療后體重減輕百分比（P＝0.006）、基線中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（P＝0.000）、基線血小板／淋巴細(xì)胞比值（P＝0.005）與TRR≥75%相關(guān)；年齡（P＝0.756）、ECOG評(píng)分（P＝1.000）、FIGO分期（P＝0.479）、病理類型（P＝0.989）、新輔助化療（P＝0.361）、同期化療（P＝0.773）、放療技術(shù)（P＝0.636）、基線腫瘤大小（P＝0.136）與TRR≥75%不相關(guān)（表1）。將單因素分析中與TRR≥75%相關(guān)的因素納入二元logistic回歸分析，基線血小板／淋巴細(xì)胞比值及放療后體重減輕百分比與TRR≥75%相關(guān)（表2）。

表2 放療期間腫瘤退縮率相關(guān)因素的二元logistic回歸分析

2.3 治療結(jié)果 中位隨訪時(shí)間27.6個(gè)月（3.0～59.0個(gè)月），共有23例患者死亡，15例出現(xiàn)局部失敗，其中4例合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。放療期間TRR≥75%的27例患者沒有局部失敗，TRR＜75%的80例患者中15例局部失敗。TRR≥75%與＜75%患者的2年局部控制率（LCR）分別是100%和80.9%（P＝0.018）（圖1），COX單因素分析顯示，患者年齡（P＝0.05，HR＝0.950，95% CI 0.902～1.000）、基線腫瘤大小（P＝0.022，HR＝1.383，95% CI 1.048～1.826）、TRR（P＝0.027，HR＝0.983，95% CI 0.969～0.998）與LCR相關(guān)，將這3個(gè)因素納入COX多因素分析，結(jié)果顯示TRR（P＝0.005，HR＝0.972，95% CI 0.953～0.991）及基線腫瘤大?。≒＝0.007，HR＝1.460，95% CI 1.109～1.922）與LCR相關(guān)。

圖1 兩組患者局部控制率的Kaplan－Meier曲線及l(fā)og－rank比較

TRR≥75%比TRR＜75%患者的2年OS率高（96.0% vs．77.6%，P＝0.012）（圖2）。COX單因素分析顯示，基線腫瘤大?。≒＝0.001，HR＝1.471，95% CI 1.170～1.849）、TRR（P＝0.029，HR＝0.986，95% CI 0.974～0.999）、基線貧血（P＝0.004，HR＝0.282，95% CI 0.119～0.667）、基線NLR（P＝0.003，HR＝1.219，95% CI1.070～1.390）與OS相關(guān)，將這4個(gè)因素納入COX多因素分析，結(jié)果顯示TRR（P＝0.031，HR＝0.981，95%CI 0.964～0.998）及基線腫瘤大?。≒＝0.027，HR＝1.416，95% CI 1.041～1.926）與OS相關(guān)。

圖2 兩組患者總生存率的Kaplan－Meier曲線及l(fā)og－rank比較

3 討論

局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是同期放化療［2］，然而，仍然有不少患者放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究按TRR 75%分組兩組患者的治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TRR＜75%的患者具有更差的2年LCR及OS。其他學(xué)者研究多采用腫瘤體積評(píng)估腫瘤退縮率。Nam等［4］發(fā)現(xiàn)宮頸癌外照射放療36～45 Gy時(shí)腫瘤體積退縮率≥75%是能區(qū)別出患者預(yù)后差異的最佳閾值。Mayr等［6］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌外照射45～50 Gy時(shí)殘留體積＞20%的患者比＜20%的患者的5年LCR（53% vs．97%，P＜0.001）及5年疾病特異性生存率均更低（50% vs．72%，P＝0.009），即該分界值為80%。Mongula等［7］的研究提示，末次后裝治療時(shí)TRR＜77% 與治療結(jié)束后腫瘤局部殘留顯著相關(guān)（P＜0.02）。Mayr等［8］的研究顯示，宮頸癌根治性治療期間（45～50 Gy）MRI上采用體積評(píng)估的TRR是能預(yù)測治療結(jié)果的最佳方式，而根據(jù)腫瘤三維方向最大徑（d1，d2，d3）估算的腫瘤體積（d1×d2×d3×pi／6）卻不能預(yù)測治療結(jié)果。本研究采用最簡單的三維方向上腫瘤的最大徑評(píng)估TRR，得出能區(qū)分預(yù)后的TRR的分界值與其他學(xué)者采用體積的研究結(jié)果相似。我們認(rèn)為本研究的結(jié)果具有重要的臨床意義：（1）雖然腫瘤體積能更準(zhǔn)確地反映腫瘤負(fù)荷的大小，但是測量腫瘤體積更復(fù)雜，遠(yuǎn)不及測量單徑方便。目前腫瘤學(xué)最廣泛采用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1也是采用單徑測量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，至今尚未采用腫瘤體積作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此單徑測量具有臨床實(shí)用價(jià)值。（2）我們使用最大徑代表腫瘤大小所獲得的TRR不僅與局部控制率及總生存率相關(guān)，獲得的臨界值也與其他研究采用體積分析得出的臨界值相似［4，6］，因此本研究結(jié)果可作為臨床上評(píng)估患者預(yù)后的參考指標(biāo)。對(duì)于預(yù)后差的患者，可設(shè)計(jì)自適應(yīng)放療等個(gè)體化治療方案以改善患者預(yù)后。

雖然有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌放療期間或放療后TRR與局部控制或總生存相關(guān)，但對(duì)于放療期間或放療后評(píng)估TRR的時(shí)間點(diǎn)并未明確，常見的有同期放化療開始后2周［9］、外照射36～45 Gy時(shí)［4］、外照射45～50 Gy時(shí)［6，8］、后裝治療時(shí)［7］、放療結(jié)束后1個(gè)月［4］以及放療前后及放療期間連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測腫瘤大?。?］。從臨床應(yīng)用的角度分析，治療結(jié)束后數(shù)月的預(yù)后指標(biāo)的實(shí)踐意義較小，因?yàn)橐呀?jīng)錯(cuò)過了可以早期調(diào)整治療計(jì)劃的時(shí)機(jī)；頻繁的監(jiān)測雖然有助于提高準(zhǔn)確性，但增加醫(yī)療資源的使用，不能獲得最佳的成本效益結(jié)果。本研究中后裝治療前盆腔MRI檢查為臨床常規(guī)實(shí)踐，旨在指導(dǎo)后裝治療，該時(shí)間點(diǎn)獲得的TRR能有效鑒別出不同預(yù)后的分組，在該時(shí)間點(diǎn)尚有調(diào)整治療方案的時(shí)機(jī)。因此，我們認(rèn)為利用后裝治療前的MRI檢查指導(dǎo)個(gè)體化治療是切實(shí)可行的。

本研究初步顯示基線PLR及放療后體重減輕百分比與TRR≥75%相關(guān)。研究表明基線PLR升高是宮頸癌生存期的負(fù)性預(yù)測指標(biāo)［10－11］，宮頸癌同期放化療期間營養(yǎng)狀態(tài)轉(zhuǎn)差也與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［12］，本研究僅發(fā)現(xiàn)基線PLR及放療期間體重減輕與TRR相關(guān)，沒有檢測出這兩個(gè)指標(biāo)與生存之間的關(guān)系，可能與回顧性研究的性質(zhì)、不同的研究人群等相關(guān)。本研究中單純放療組患者與同期放化療組患者相比，放療期間TRR沒有差別，該結(jié)果與Nam等［4］的研究結(jié)果一致，Nam等［4］的研究中單純放療組與同期放化療組能區(qū)別出患者預(yù)后差異的最佳閾值都是腫瘤體積退縮率≥75%。

本研究是一項(xiàng)回顧性分析，具有回顧性研究本身的缺陷。治療期間的MRI檢查在后裝治療前，不是固定的時(shí)間點(diǎn)；患者的隨訪不規(guī)律等，都可能影響分析結(jié)果。后續(xù)需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯窟M(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。

綜上所述，放療期間的TRR部分反映了腫瘤對(duì)射線的內(nèi)在敏感性。宮頸癌根治性放療期間的TRR與腫瘤的LCR及OS相關(guān)，第4～5周時(shí)根據(jù)MRI測量的TRR＜75%的患者具有更差的局部控制及總生存，放療期間TRR 75%的分界值可用于指導(dǎo)實(shí)施開展宮頸癌個(gè)體化治療。