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        骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7參與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

        2021-12-06 01:22:58張穎超米焱王彩麗
        天津醫(yī)藥 2021年10期
        關(guān)鍵詞:糖尿病信號水平

        張穎超,米焱,王彩麗

        糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥,也是引起終末期腎病的首要病因。DN早期臨床特征是微量白蛋白尿,可致腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)增厚、腎小球肥大和系膜擴(kuò)張,進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿、腎纖維化,最終發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的終末期腎?。?]。DN的發(fā)生是體內(nèi)多種因素共同作用的結(jié)果,但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。近年來,關(guān)于骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)-7 與 DN 的相關(guān)研究逐漸成為熱點(diǎn)。BMP-7 是轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β 超家族的一員,具有多種生物學(xué)功能。BMP-7 參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的調(diào)控[2],缺乏BMP-7 可能導(dǎo)致腎小球系膜區(qū)ECM沉積,進(jìn)而破壞腎小球結(jié)構(gòu),且其表達(dá)水平在DN終末期會顯著降低[3]。研究顯示,在高糖誘導(dǎo)的DN小鼠模型中,BMP-7蛋白表達(dá)水平下調(diào),而經(jīng)體外注射BMP-7后,腎小管損傷、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、腎皮質(zhì)p38 和p44/42 的磷酸化和脂質(zhì)過氧化明顯減輕[4-5]。本文就BMP-7 及其參與DN的相關(guān)機(jī)制的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 BMPs家族與BMP-7

        BMPs 最初由 Urist[6]將脫鈣的皮質(zhì)骨植入動物肌肉中1~2周后在新發(fā)骨的皮質(zhì)骨提取物中發(fā)現(xiàn),并被證實(shí)其可誘導(dǎo)骨、軟骨形成及皮下、肌肉等部位的異位骨形成。BMPs是多功能蛋白質(zhì),參與胚胎發(fā)育和體內(nèi)多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)并在腫瘤、脂肪,以及腎臟、肝臟等組織器官的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[7]。BMP-7 是 TGF-β 超家族中的一員,又稱成骨蛋白1。BMP-7具有誘導(dǎo)骨形成、維持軟骨細(xì)胞表型,促進(jìn)細(xì)胞增殖以及ECM蛋白聚糖和Ⅱ型膠原合成的能力,且在多種人類腫瘤中異常表達(dá),參與調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[8]。BMP-7 參與胰島形態(tài)發(fā)生,在正常腎臟中高度表達(dá),而在DN 患者腎組織中表達(dá)水平下調(diào),因此其在維持腎臟正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[9]。已有研究表明,BMP-7 可抑制高糖誘導(dǎo)的DN 大鼠腎組織上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和系膜區(qū)ECM沉積,減輕腎小管間質(zhì)纖維化,同時緩解高血糖狀態(tài),減輕炎癥壞死和細(xì)胞凋亡[10-11]。BMP-7在腎小球足細(xì)胞和近端小管中的過表達(dá)可防止DN足細(xì)胞流失,減少足細(xì)胞凋亡并保護(hù)細(xì)胞骨架纖維,減輕蛋白尿[12]。另外,BMP-7 在腎臟組織中的表達(dá)水平與腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān),當(dāng)腎臟組織受損或腎功能受損時,BMP-7 表達(dá)減少[13]。

        2 BMP-7與TGF-β/Smads信號通路

        2.1 TGF-β/Smads 信號通路 TGF-β 同樣是 TGF家族的一個重要成員,其不僅在炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)和細(xì)胞發(fā)育等方面發(fā)揮作用,而且在細(xì)胞的生長、分化和免疫調(diào)節(jié)中也起重要作用。DN進(jìn)展過程中,腎臟纖維化是其重要的病理特征,而TGF-β1 作為TGF-β 的一種,是誘導(dǎo)腎臟纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素[14]。在TGF-β/Smads 信號通路中,TGF-β1 首先結(jié)合Ⅰ型和Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸受體,于質(zhì)膜激活受體相關(guān)的Smad 主要蛋白基因Smad2和Smad3,隨后結(jié)合Smad4并進(jìn)入細(xì)胞核,進(jìn)一步調(diào)控TGF-β1基因的轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)控DN的腎纖維化,因此消除TGF-β的促腎纖維化作用是治療DN的關(guān)鍵[15]。Smad蛋白是BMP-7下游信號分子,具有集合管細(xì)胞和腎元祖細(xì)胞的功能,還可參與BMP-7誘導(dǎo)的后腎間質(zhì)細(xì)胞增殖和鈣黏蛋白11(cadherin 11,CDH1)的表達(dá)[16]。

        2.2 BMP-7與TGF-β/Smads信號通路在DN中的相互作用 BMP-7 高表達(dá)能夠顯著抑制TGF-β/Smad信號通路[17-18]。因此,提高BMP-7 的表達(dá)水平可拮抗由 TGF-β 引起的 DN 腎臟纖維化。Wang 等[19]研究發(fā)現(xiàn),BMP-7 的表達(dá)水平隨著DN 的進(jìn)展而逐漸降低,注射外源性人重組BMP-7 可通過促進(jìn)與Smurf2、Arkadia 無關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄,上調(diào)SnoN(Skirelated novel protein N)mRNA 及其蛋白在腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平,從而抑制TGF-β/Smads 信號通路,延緩DN 進(jìn)展及腎臟纖維化。彭偉[20]研究發(fā)現(xiàn),在DN腎纖維化過程中,BMP-7可通過上調(diào)SnoN蛋白表達(dá)水平來削弱TGF-β1 的纖維化效應(yīng),機(jī)制為BMP-7通過激活經(jīng)典的Smad1/5信號通路來上調(diào)SnoNmRNA及其蛋白表達(dá)水平,從而抑制高糖誘導(dǎo)的DN 小鼠腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及ECM 的沉積;另外,給予糖尿病小鼠外源性BMP-7可以顯著改善腎功能,活化腎組織Smad1/5 蛋白表達(dá),增加SnoNmRNA 表達(dá),降低SnoNmRNA 的泛素化水平,進(jìn)而恢復(fù)SnoN蛋白表達(dá)水平,減輕DN的腎纖維化病變。腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)生EMT 以及ECM 沉積對于DN 的發(fā)病至關(guān)重要,但是潛在機(jī)制尚不明確。Liu 等[21]研究發(fā)現(xiàn),BMP-7 可通過調(diào)節(jié)miR-21/Smad7信號傳導(dǎo),從而減輕DN的腎纖維化,即在注射了BMP-7過表達(dá)質(zhì)粒的DN 小鼠模型中,miR-21表達(dá)水平顯著下調(diào)而Smad7表達(dá)水平上調(diào),同時 EMT 和 ECM 積累明顯減輕。John 等[22]研究發(fā)現(xiàn),在 DN 患者中血清 BMP-7 水平與 TGF-β 的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),非DN 患者血清BMP-7 表達(dá)水平高于 DN 患者;而 DN 患者血清中 TGF-β 水平高于非DN 患者。這些研究表明,BMP-7有望作為DN 的治療靶點(diǎn),這為開發(fā)新的DN治療藥物和方案提供了理論基礎(chǔ)。

        3 BMP-7與PI3K/Akt信號通路

        3.1 PI3K/Akt 信號通路 在DN 的發(fā)生和發(fā)展中,有TGF-β1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等多種炎性因子和免疫因子參與,Smad2/3信號被激活的同時,PI3K/Akt信號通路也同樣發(fā)揮了部分作用。PI3K是一種脂質(zhì)激酶,可通過產(chǎn)生第二信使三磷酸肌醇(PIP3)而調(diào)節(jié)Akt 轉(zhuǎn)位至質(zhì)膜發(fā)揮作用。糖尿病條件下腎小管細(xì)胞PI3K/Akt信號通路被激活,促進(jìn)EMT并且降低脂質(zhì)代謝水平[23]。近期研究發(fā)現(xiàn),抑制PI3K/Akt 信號通路能夠抵抗高糖誘導(dǎo)的人近端腎小管上皮細(xì)胞(HK-2 細(xì)胞)的凋亡和自噬[24]。PI3K/Akt信號的激活可誘發(fā)腎臟系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。炎癥發(fā)生過程的核心調(diào)節(jié)因子蛋白酶激活受體-2(PAR-2)可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制腎小管上皮自噬,進(jìn)而誘導(dǎo)腎小管上皮炎癥形成[25]。在高糖處理的HK2 細(xì)胞中,PI3K/Akt 信號通路失活可減輕腎組織ECM積累、腎小管EMT和腎間質(zhì)纖維化[26]。因此,PI3K/Akt信號通路與DN腎小管上皮細(xì)凋亡、腎小管損傷及其纖維化發(fā)生關(guān)系密切。

        3.2 BMP-7 與 PI3K/Akt 信號通路參與對 DN 的調(diào)節(jié) 多種細(xì)胞因子在葡萄糖代謝中起重要作用。Chattopadhyay 等[27]在 2 型糖尿病動物模型中發(fā)現(xiàn),血清BMP-7水平降低,而BMP-7可通過激活PDK1、Akt 以及FoxO1 的磷酸化,增加胰島素敏感組織(如脂肪和肌肉)對葡萄糖的攝取,恢復(fù)血糖水平,提示BMP-7 在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗中發(fā)揮直接作用。因此,BMP-7是治療糖尿病及其并發(fā)癥如DN 的理想候選藥物,其可以增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo),從而改善葡萄糖攝取及胰島素抵抗,延緩DN 的進(jìn)展。Higgins 等[28]在慢性腎臟纖維化的單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)小鼠模型中發(fā)現(xiàn),腎集合管和管狀上皮細(xì)胞中的BMP-7 可通過上調(diào)PI3K 的磷酸酶抑制劑PTEN 的表達(dá)水平,從而抑制PI3K/Akt 信號通路,減輕腎臟纖維化;同時,膠原蛋白基因和蛋白表達(dá)水平升高,抑制Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白在ECM 的聚積,進(jìn)一步減輕了腎纖維化。因此,在DN和其他慢性腎臟病的腎纖維化發(fā)展過程中,BMP-7可通過抑制PI3K/Akt信號通路而發(fā)揮抗腎纖維化的作用。

        4 BMP-7與間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)

        4.1 MSCs MSCs 是一種多能分化的成體干細(xì)胞,具有分化為不同組織的潛能以及自我更新的能力,MSCs來源廣泛,可從骨髓、脂肪組織、臍帶血等組織中分離提?。?9]。MSCs 不僅能有效恢復(fù)2 型糖尿病大鼠血糖穩(wěn)態(tài),減輕胰島素抵抗及炎癥反應(yīng),還能減輕高脂血癥并改善心功能,延緩遠(yuǎn)期糖尿病并發(fā)癥(如DN、肺纖維化、白內(nèi)障)的進(jìn)展,且多次靜脈輸注MSCs對2型糖尿病大鼠肝腎功能及T細(xì)胞免疫抑制均無明顯毒性作用[30]。除了再生和分化的潛能以外,MSCs 的旁分泌功能亦備受關(guān)注,其旁分泌的多種營養(yǎng)因子如外泌體和BMP-7 可通過調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞間的信號傳遞來發(fā)揮多種生物學(xué)功能[31]。MSCs來源的細(xì)胞外囊泡恢復(fù)了線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)蛋白及TFAM-線粒體DNA 復(fù)合體的穩(wěn)定性,從而逆轉(zhuǎn)受損腎小管細(xì)胞線粒體DNA的缺失和線粒體氧化磷酸化缺陷,減輕急性腎損傷小鼠腎臟損害、線粒體損傷及炎癥反應(yīng)[32]。在DN 大鼠模型中,受損腎臟組織的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)的募集數(shù)量增加,UC-MSCs可顯著改善DN大鼠24 h尿蛋白、肌酐清除率、血肌酐及尿素氮水平,明顯減輕炎癥細(xì)胞浸潤和腎間質(zhì)纖維化,并可分泌表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等,從而有效改善腎功能,抑制腎臟炎癥和纖維化[33]。

        4.2 間充質(zhì)干細(xì)胞源BMP-7 參與DN 的調(diào)節(jié)作用 既往研究認(rèn)為,MSCs主要通過旁分泌作用和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制修復(fù)受損的腎臟。Wang 等[34]研究團(tuán)隊(duì)對1型糖尿病早期DN大鼠左腎動脈注射MSCs后發(fā)現(xiàn),MSCs可顯著減輕DN大鼠腎臟病理改變,阻止腎小球硬化進(jìn)程,并證實(shí)了MSC可通過旁分泌BMP-7來修復(fù)足細(xì)胞的損傷并促進(jìn)足細(xì)胞再生,減少巨噬細(xì)胞在腎臟的積累,提示MSCs 可通過提高BMP-7表達(dá)水平而發(fā)揮其對巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)控作用,進(jìn)而修復(fù)腎臟纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn),BMP-7基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)相比單純的BM-MSCs 移植,腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡指數(shù)和Bax 的表達(dá)水平明顯降低,而腎小管上皮細(xì)胞增殖指數(shù)、Bcl-2 及Bcl-2/Bax 比值明顯升高,表明BMP-7基因修飾的BM-MSCs 能夠更顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖,從而加速損傷腎臟的修復(fù),保護(hù)腎臟功能[35]。因此,BMP-7協(xié)同MSCs共同延緩了DN進(jìn)程。

        5 結(jié)語

        DN是體內(nèi)外多種因素共同作用的結(jié)果,其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前發(fā)現(xiàn),BMP-7可抑制TGF-β/Smads信號通路和PI3K/Akt信號通路發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,并且能夠協(xié)同MSCs 修復(fù)腎組織損傷,緩解DN 腎臟的炎癥和纖維化,BMP-7 可作為治療糖尿病腎病的潛在靶點(diǎn);然而對BMP-7的研究還大多局限于動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞水平。

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