宋明宇， 王 蓉

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030 2長江航運(yùn)總醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢430010

1 妊娠期急性脂肪肝的流行病學(xué)

妊娠期急性脂肪肝是一種少見、危重的妊娠期特有疾病，好發(fā)于妊娠30周之后[1-2]，少數(shù)于妊娠中期發(fā)病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該病的發(fā)病率通常在1/10000～3/10000，遠(yuǎn)低于子癇前期(134∶15000)和HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count syndrome)的發(fā)病率(72∶15000)，并且可能存在種族和地理位置的差異[3]。多胎妊娠、男性胎兒、合并存在其他妊娠期肝臟疾病(如子癇前期、HELLP、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等)、既往妊娠期脂肪肝病史等是該病的主要危險(xiǎn)因素[4]。該病與子癇前期存在一定的關(guān)聯(lián)性，但是因果關(guān)系尚不明確。

2 妊娠期急性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制

妊娠期急性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究清楚。胎兒和(或)母體的脂肪酸氧化功能障礙可能和該病的發(fā)生有關(guān)[5]。脂肪酸代謝產(chǎn)物的過量產(chǎn)生以及長鏈3-羥基酰基輔酶A(LCHAD)的減少超過孕晚期母體肝臟的脂肪酸氧化能力時(shí)可導(dǎo)致本病的發(fā)生。在母體存在長鏈3-羥基?；o酶A基因突變的情況下更容易發(fā)病[6]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，妊娠小鼠可發(fā)生自發(fā)性線粒體β脂肪酸氧化酶的損害，這種表現(xiàn)可能是由于妊娠期間激素的改變影響了線粒體氧化功能[7]。在妊娠期間，母體腎上腺、心肌、性腺、骨骼肌等組織器官的激素敏感脂肪酶的活性增加，并且存在妊娠期胰島素抵抗，這兩種因素共同導(dǎo)致了母體血液中三酰甘油及游離脂肪酸的濃度增加。妊娠期間，胎兒-胎盤單位代謝游離脂肪酸用于胎兒生長和發(fā)育，胎盤中含有參與脂肪酸代謝途徑的酶，如長鏈3-羥?；o酶A脫氫酶、脂蛋白脂肪酶等，并且存在脂肪酸結(jié)合蛋白和肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將游離脂肪酸向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。由于胎兒、胎盤基因的一致性，當(dāng)胎兒存在脂肪酸氧化功能障礙(如長鏈3-羥酰基-輔酶A脫氫酶缺失)時(shí)，胎盤也不能進(jìn)行正常代謝，脂肪酸中間產(chǎn)物和母體循環(huán)中代謝產(chǎn)物會(huì)在胎盤及母體血液中聚集，增加母體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過活化炎性通路及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致母體急性肝功能衰竭，進(jìn)一步導(dǎo)致母體妊娠期急性脂肪肝的發(fā)生[9]。

正常妊娠激素改變與中長鏈脂肪酸氧化的生理性降低相關(guān)，這導(dǎo)致妊娠期間母體血清脂肪酸水平升高，可能增加了母體對(duì)大量游離脂肪酸的敏感性[10]。妊娠期間增高的血清內(nèi)雌、孕激素水平可能影響肝臟的合成和代謝功能，進(jìn)而誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝[11]。而且非甾體類抗炎藥物可能也參與該病的發(fā)病過程[12]。

在一項(xiàng)包含30例經(jīng)證實(shí)因甲型流感病毒感染致病病例的研究中發(fā)現(xiàn)，肝功能異常的患者占57%，脂肪變性的患者占40%[13]。孕婦感染流感病毒后可能繼發(fā)妊娠期急性脂肪肝表現(xiàn)，推測(cè)可能的機(jī)制是在感染流感病毒期間由肝庫弗細(xì)胞釋放細(xì)胞因子介導(dǎo)了肝脂肪酸氧化受損[14]。

3 臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期急性脂肪肝的臨床表現(xiàn)多樣而缺乏特異性，并且臨床的生化特征與子癇前期、病毒性肝炎等疾病的表現(xiàn)相類似，早期、準(zhǔn)確診斷較為困難[15]。疾病前驅(qū)癥狀可持續(xù)幾天到幾周，主要表現(xiàn)為厭食、乏力等。疾病繼續(xù)進(jìn)展可出現(xiàn)惡心嘔吐、上腹部疼痛、黃疸、瘙癢、腹水、多飲、頭痛、高血壓、出血等[3]。疾病進(jìn)展迅速，很快可表現(xiàn)出肝功能衰竭并伴發(fā)低血糖、凝血功能異常和腎功能衰竭等表現(xiàn)[16-17]。實(shí)驗(yàn)室檢查可表現(xiàn)出轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥等多種肝功能異常。低血糖和凝血異常是比較特異性表現(xiàn)，可以與HELLP綜合征相鑒別[18]。

臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查是主要的診斷依據(jù)，影像學(xué)檢查對(duì)妊娠期急性脂肪肝的診斷價(jià)值有限，敏感度及特異度均較低，腹部B超可以發(fā)現(xiàn)腹水及亮肝表現(xiàn)，然而敏感度低于50%[19]。雖然肝臟穿刺活檢是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于疾病本身可能合并凝血功能異常及檢查的有創(chuàng)性、耗時(shí)性，在實(shí)際臨床中的作用有限[20]。

Swansea標(biāo)準(zhǔn)[21]是國際常用的妊娠期急性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①嘔吐；②腹部疼痛；③多飲多尿；④肝性腦??；⑤腹水；⑥膽紅素>0.8 mg/dL；⑦血糖<72 mg/dL；⑧尿素>950 mg/dL；⑨白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L；⑩谷丙轉(zhuǎn)氨酶>42 U/L；血氨>66 μmol/L；急性腎損傷或肌酐>1.7 mg/dL；凝血功能異?；蚰冈瓡r(shí)間>14 s；肝臟超聲上“亮肝表現(xiàn)”；肝穿刺活檢中肝細(xì)胞脂肪小滴改變。以上15項(xiàng)指標(biāo)有6項(xiàng)及以上陽性，并排除其他妊娠期肝臟疾病如子癇前期、HELLP等即可診斷。有研究表明，Swansea標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于妊娠期急性脂肪肝的敏感度達(dá)100%，特異度為57%，陽性預(yù)測(cè)值85%而陰性預(yù)測(cè)值100%。Wang等[22]研究表明，對(duì)于中國患者，94%的確診患者Swansea標(biāo)準(zhǔn)中表現(xiàn)5項(xiàng)及以上陽性，除外肝穿刺活檢的Swansea標(biāo)準(zhǔn)是良好的疾病篩查方式，并且可以提示疾病的嚴(yán)重程度。

妊娠期急性脂肪肝主要與子癇前期、HELLP、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠合并病毒性肝炎等相鑒別：①雖然妊娠期急性脂肪肝可以合并子癇前期，但是子癇前期存在高血壓表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)抽搐及昏迷，而且子癇前期通常很少表現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能異常及低血糖。②妊娠期急性脂肪肝比HELLP的膽紅素、肌酐及白細(xì)胞升高更明顯，并且有低血糖表現(xiàn)，而HELLP的轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯并存在溶血表現(xiàn)。③妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥亦是孕晚期發(fā)病，主要表現(xiàn)瘙癢及膽汁酸升高，通常消化道癥狀較輕，而且產(chǎn)后癥狀及檢驗(yàn)結(jié)果恢復(fù)很快。④急性病毒性肝炎存在血清學(xué)病毒標(biāo)志物陽性表現(xiàn)，早期轉(zhuǎn)氨酶可明顯升高，并可出現(xiàn)膽酶分離表現(xiàn)，白細(xì)胞通常正常。

4 治療及預(yù)后

對(duì)于可疑患者應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)結(jié)果早期明確診斷。對(duì)HELLP綜合征與妊娠急性脂肪肝的治療核心點(diǎn)是胎兒分娩，這是唯一確定有效的治療方法。因此無論懷疑任何一個(gè)診斷，都需為母兒提供及時(shí)、安全的分娩[23-24]。明確診斷妊娠期急性脂肪肝患者，為完成地塞米松促胎肺成熟而拖延分娩是不合適的。

本病危及孕婦生命的主要原因包括：急性肝衰竭及肝性腦病、彌散性血管內(nèi)凝血、急性腎功能衰竭、胃腸道出血[25]。另外肝臟破裂及肝包膜下血腫也有文獻(xiàn)報(bào)道[26]。通?；颊咭M(jìn)入ICU進(jìn)行監(jiān)護(hù)、對(duì)癥支持處理，積極糾正低血糖，需要時(shí)行有創(chuàng)機(jī)械通氣、透析及血漿置換，必要時(shí)進(jìn)行肝移植手術(shù)[27]。治療過程通常需要產(chǎn)科、新生兒科、ICU、麻醉科、消化內(nèi)科、腎內(nèi)科等多學(xué)科協(xié)助診治。

本病的并發(fā)癥主要繼發(fā)于肝功能障礙，繼而影響多個(gè)器官系統(tǒng)。血液方面異常主要表現(xiàn)在凝血病，血小板降低，彌散性血管內(nèi)凝血。常出現(xiàn)子宮收縮乏力、手術(shù)切口、會(huì)陰或?qū)m頸裂傷等原因?qū)е碌某鲅猍28]。腹腔內(nèi)出血是導(dǎo)致本病預(yù)后不良的重要因素，發(fā)病率高并與分娩方式無關(guān)。腎臟相關(guān)并發(fā)癥常見，可表現(xiàn)為輕度急性腎損傷甚至腎衰竭[29]。

4.1 早期診斷、及時(shí)終止妊娠

本病進(jìn)展迅速，早期準(zhǔn)確診斷對(duì)于疾病的預(yù)后有重要影響。同時(shí)，基于本病產(chǎn)后的自限性特點(diǎn)且目前尚無產(chǎn)前得以治愈的報(bào)道，本病一經(jīng)確診應(yīng)盡快終止妊娠。本病多發(fā)生于妊娠晚期，及時(shí)終止妊娠可使新生兒存活率較高。從發(fā)病到終止妊娠在1周內(nèi)完成時(shí)母兒的預(yù)后較好[30]。有研究表明，確診后48 h內(nèi)終止妊娠可有效預(yù)防肝功能進(jìn)一步受損，提高母嬰的存活率[31]。

制定相關(guān)產(chǎn)科處理計(jì)劃時(shí)應(yīng)根據(jù)母體疾病程度及并發(fā)癥、胎兒狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、母親分娩史、患者意愿、產(chǎn)程進(jìn)展情況和施術(shù)者經(jīng)驗(yàn)來決定。并且常常需要產(chǎn)科、麻醉科、護(hù)理、消化科和新生兒科等多學(xué)科合作[21]。

關(guān)于本病最佳的終止妊娠方式仍存在爭(zhēng)議。經(jīng)陰道分娩恢復(fù)較快，產(chǎn)婦宮頸條件成熟，胎兒較小，估計(jì)短時(shí)間內(nèi)能結(jié)束分娩的可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下嘗試陰道分娩。分娩過程中盡量避免產(chǎn)婦體力消耗，避免不必要的會(huì)陰側(cè)切及手術(shù)助產(chǎn)。剖宮產(chǎn)雖然不能完全避免產(chǎn)后出血，但是相對(duì)產(chǎn)程短，術(shù)中可有效止血，并可避免胎兒對(duì)陰道分娩的不耐受，可以很大程度地改善母兒預(yù)后。既往文獻(xiàn)報(bào)道中妊娠期急性脂肪肝病例剖宮產(chǎn)率高達(dá)65%[32]。而且Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于陰道分娩，剖宮產(chǎn)可使母體死亡率降低44%，圍產(chǎn)兒死亡率也較低，由此他們推薦對(duì)妊娠期急性脂肪肝患者采用剖宮產(chǎn)終止妊娠來降低不良妊娠結(jié)局，但是不能盲目進(jìn)行手術(shù)。而且，麻醉時(shí)必須遵循個(gè)體化原則，要充分考慮到患者狀況與并發(fā)癥情況，包括：顱內(nèi)高壓、凝血異常、腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)、多器官功能障礙和不可預(yù)測(cè)的藥物代謝過程。

4.2 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、最大限度支持治療

因病情進(jìn)展迅速，本病的診治強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作的重要性，并綜合評(píng)估母體的危重程度和胎兒的宮內(nèi)安危情況。推薦攝入低脂、低蛋白、高熱量飲食，積極糾正酸中毒、低血糖狀態(tài)，維持水電解質(zhì)平衡[30]。凝血功能異常是妊娠期急性脂肪肝最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，有凝血功能障礙時(shí)盡快輸注新鮮血漿、補(bǔ)充血小板、冷沉淀等加以改善凝血狀況，必要時(shí)可輸血改善貧血狀態(tài)。氨甲環(huán)酸可穩(wěn)定凝血塊，在凝血功能異?；颊咧邪l(fā)揮作用，可以減少進(jìn)展到彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascula rcoagulation，DIC)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。如果病情較重，存在凝血功能異常時(shí)，應(yīng)積極對(duì)癥支持治療并術(shù)前盡量改善凝血功能后再行手術(shù)終止妊娠?？伸o脈給予患者大量維生素C、ATP、輔酶A、白蛋白等保肝治療，短期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素保護(hù)腎小管上皮功能。由于本病發(fā)生可能與感染相關(guān)，并且疾病進(jìn)展過程中可能并發(fā)感染，應(yīng)積極選用合適抗生素預(yù)防、控制感染。

4.3 “人工肝”支持治療與肝移植

“人工肝”是借助體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置，暫時(shí)替代或部分替代肝臟功能，從而輔助治療肝功能不全、肝衰竭或相關(guān)疾病的方法[35]。由于本病在產(chǎn)后肝臟損傷具有可逆性，肝臟細(xì)胞本身具有強(qiáng)大的再生能力，通過“人工肝”輔助治療，暫時(shí)性改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境可為肝功能恢復(fù)創(chuàng)造寶貴時(shí)間。常用的“人工肝”支持治療方式有血漿置換、血液透析、血液灌流、血液濾過和血液凈化等。患者產(chǎn)后應(yīng)用血漿置換治療后白細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、尿素、凝血酶原時(shí)間等多個(gè)指標(biāo)均得到有效改善，而且副作用小[36]。多項(xiàng)研究表明血液凈化或血漿置換聯(lián)合血液透析治療在改善本病病情、降低死亡率中具有重要作用[37]。

肝移植作為最后可采用的治療措施，仍存在爭(zhēng)議。妊娠期急性脂肪肝通常是可逆的，病情通常在產(chǎn)后1周內(nèi)恢復(fù)。如果產(chǎn)后肝功能進(jìn)一步變差，產(chǎn)婦可并發(fā)敗血癥或缺血、缺氧性肝損傷。肝移植通常適用于病情比較危重，如存在肝性腦病、乳酸酸中毒或者積極治療后持續(xù)肝功能衰竭患者。目前，關(guān)于進(jìn)行肝移植的合適時(shí)機(jī)尚無公論。

4.4 預(yù)后

近幾十年來，妊娠期急性脂肪肝的母體死亡率明顯改善。曾經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)該病的死亡率一度接近100%，而近期已經(jīng)降至<10%[38]。這主要得益于對(duì)該病的認(rèn)識(shí)增加，診斷及終止妊娠更加及時(shí)。孕婦產(chǎn)前疾病狀態(tài)與預(yù)后密切相關(guān)，產(chǎn)前存在凝血功能異常提示預(yù)后較差，應(yīng)及時(shí)處理，盡快終止妊娠，進(jìn)行血漿置換治療可能降低不良預(yù)后[39]。凝血酶原活動(dòng)度明顯降低可能與不良預(yù)后相關(guān)[40]。

分娩后的恢復(fù)時(shí)間依賴于疾病的整體嚴(yán)重程度和出現(xiàn)并發(fā)癥情況[21]。大多數(shù)產(chǎn)婦在分娩后的3～4 d臨床恢復(fù)，但是實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的恢復(fù)通常滯后。患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常在剛分娩后有短暫的惡化[10]。與普通產(chǎn)婦相比妊娠期急性脂肪肝產(chǎn)婦住院時(shí)間較長，嚴(yán)重患者的住院時(shí)間可能超過1個(gè)月，患者入住ICU比例較高。

研究表明進(jìn)展性肝細(xì)胞損傷通常在分娩后達(dá)到高峰，并在隨后2 d內(nèi)開始改善[3]。產(chǎn)后轉(zhuǎn)氨酶升高可能提示嚴(yán)重的缺血性肝損傷或進(jìn)展性膿毒癥。產(chǎn)后常出現(xiàn)的黃疸加重部分是由于進(jìn)展性溶血。產(chǎn)后白蛋白水平下降并在3周內(nèi)恢復(fù)正常。膽固醇合成、膽紅素的結(jié)合和清除緩慢改善。大多數(shù)患者在產(chǎn)后4到8周肝功能恢復(fù)正常。

國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、抗凝血酶Ⅲ、促凝血酶和凝血因子在產(chǎn)后3周時(shí)可能仍不正常[28]。產(chǎn)后5 d的DIC評(píng)分仍升高，提示持續(xù)的凝血功能異常。活化部分凝血時(shí)間延長可能持續(xù)數(shù)天，并對(duì)維生素K治療反應(yīng)性差。纖維蛋白水平在產(chǎn)后3 d開始恢復(fù)。白細(xì)胞增多通常在產(chǎn)后2周恢復(fù)正常。血小板計(jì)數(shù)通常在產(chǎn)后1～2 d降到最低，并在產(chǎn)后1周內(nèi)恢復(fù)。急性腎損傷和糖尿病尿量增多通常在產(chǎn)后10 d后緩慢恢復(fù)。

目前關(guān)于母體長期預(yù)后的研究較少，Xiong等[41]隨訪觀察25例妊娠期急性脂肪肝患者超過54個(gè)月時(shí)間，發(fā)現(xiàn)該病中出現(xiàn)的急性肝、腎衰竭是可逆的，病情恢復(fù)后長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)不良結(jié)局。有研究表明，所有患者肝功能完全恢復(fù)，不遺留肝硬化或慢性肝炎，這更加強(qiáng)調(diào)妊娠期急性脂肪肝一旦診斷要積極處理，并要進(jìn)行積極支持治療，因?yàn)樵诋a(chǎn)后急性肝衰竭幾乎都能恢復(fù)[19]。妊娠期急性脂肪肝病人恢復(fù)后2.5個(gè)月再行肝臟活檢，發(fā)現(xiàn)沒有瘢痕形成，提示永久性肝纖維化或長期肝臟損傷并不常見。而子癇前期對(duì)患者的后期健康影響較大，可能增加母體、新生兒心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然近年該病的母體死亡率明顯降低，但是胎兒的死亡率仍然高達(dá)20%，這可能與母體酸中毒狀態(tài)對(duì)胎兒的不良影響及早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥相關(guān)[42]。脂肪酸氧化功能障礙對(duì)后代的影響較大，在一項(xiàng)隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，存在長鏈3-羥?；?輔酶A脫氫酶缺失的兒童，在確診后3個(gè)月內(nèi)的死亡率為38%，并且其他新生兒可能伴有視網(wǎng)膜病、肌張力降低等慢性病變[43]。

總之，妊娠期急性脂肪肝是產(chǎn)科急危重癥之一，雖然總體發(fā)病率低，但是由于疾病進(jìn)展迅速，如不及時(shí)處理預(yù)后較差，在日常工作中仍要仔細(xì)分辨、及時(shí)處理。明確診斷后采取合適的方式及時(shí)終止妊娠，多學(xué)科協(xié)同診治是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前本病的確切發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，提示不良預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)仍不明確，母體及新生兒的長期預(yù)后尚有待進(jìn)一步研究。