石曉雁， 馮新宇， 曾玉蘭

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430077

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因未明的慢性進(jìn)展性致纖維化性間質(zhì)性肺炎。近年越來(lái)越多研究表明，IPF與肺癌(lung cancer，LC)的發(fā)生密切相關(guān)，2011年的IPF診療指南明確指出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等肺部疾病[1]。據(jù)最新研究統(tǒng)計(jì)，IPF人群中肺癌的發(fā)病率為2.7%～48%[2]，明顯高于普通人群(2%～6.4%)[3]。IPF起病隱匿，IPF患者確診后的中位生存期為5～6年[4]，而多項(xiàng)臨床研究均顯示IPF伴發(fā)肺癌(IPF-LC)患者中位生存時(shí)間要明顯短于單純IPF患者，但具體時(shí)間各文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果并不一致。由于IPF的診斷比較復(fù)雜，國(guó)內(nèi)關(guān)于IPF-LC的單個(gè)臨床研究的樣本量比較少，而國(guó)際上關(guān)于該人群的研究納入的中國(guó)病例數(shù)目非常有限，因此對(duì)于我國(guó)這一特殊人群的臨床特點(diǎn)缺乏系統(tǒng)性分析。本研究對(duì)近30年發(fā)表的關(guān)于中國(guó)人群IPF-LC的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)該病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、診斷方法、治療方式、生存時(shí)間，提高人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，找出發(fā)病的預(yù)測(cè)因素，為其早期診斷提供循證學(xué)依據(jù)，也為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索論文數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed、Web of Science、Medline、Spocus、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)間從1990年到2019年；文章語(yǔ)言為中文、英文；檢索主題詞中文為肺纖維化、肺癌、特發(fā)性肺纖維化，英文檢索主體詞是lung cancer、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary fibrosis等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①以論文的形式公開(kāi)發(fā)表的文章，語(yǔ)種為中文或英文；②研究人群為中國(guó)人群；③研究設(shè)計(jì)合理，研究類(lèi)型為回顧性病例隨機(jī)對(duì)照研究或橫斷面研究；④納入研究的患者IPF-LC診斷明確且診斷標(biāo)準(zhǔn)大致一致。IPF-LC診斷為在IPF診斷的基礎(chǔ)上經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌，包括經(jīng)皮肺穿刺活檢、經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢、術(shù)后病理、至少3次以上的痰瘤細(xì)胞學(xué)等。IPF的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、肺功能、CT檢查、病理學(xué)表現(xiàn)等。所有納入文獻(xiàn)應(yīng)至少符合《中華呼吸和結(jié)核雜志》制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)、2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)發(fā)表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的ATS/ERS分類(lèi)共識(shí)意見(jiàn)、2011年ATS/ERS/日本呼吸學(xué)會(huì)(JRS)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)(ALAT)制訂的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，5]、2015年ATS/ERS/JRS/ALAT更新的IPF治療指南[6]、2016年IPF診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[7]等標(biāo)準(zhǔn)和指南中的一項(xiàng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

參考Lichtenstein的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，剔除以下文獻(xiàn)：①無(wú)法得到原始數(shù)據(jù)；②研究設(shè)計(jì)不合理，統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；③中英文重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)；④未提供明確的診斷工具或方法；⑤納入病例數(shù)過(guò)少，少于10例。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)庫(kù)提取

由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過(guò)討論協(xié)商解決，提取資料主要包括納入研究者的基本信息，如題名、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、基本特征、研究地區(qū)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用鈕卡斯?fàn)栦滋A表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿(mǎn)分為9分，5～9分為高質(zhì)量研究，0～4分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 14.0軟件，對(duì)獲取結(jié)果進(jìn)行處理，對(duì)于非正態(tài)分布的因素利用雙反正弦轉(zhuǎn)換法進(jìn)行率的合并。首先對(duì)納入研究的相關(guān)因素Q及I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。若P>0.05且I2<50%表示無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.05且I2>50%說(shuō)明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于納入研究的計(jì)量因素采用平均值和95%可信區(qū)間(CI)作為相關(guān)分析的統(tǒng)計(jì)量，納入研究的計(jì)數(shù)因素采用合并的率和95%CI作為相關(guān)分析的統(tǒng)計(jì)量。對(duì)納入研究因素超過(guò)10篇的文獻(xiàn)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得初篩文獻(xiàn)2061篇；去重410篇；閱讀題目和摘要排除1536篇；無(wú)法獲取全文2篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)94篇。最終納入符合要求文獻(xiàn)19篇[8-26]，其中中文17篇，英文2篇。納入分析的文獻(xiàn)單篇樣本量最大為46例，合計(jì)520例。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分得分為5～8分，提示納入研究均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2 IPF-LC的主要臨床特點(diǎn)

本研究顯示我國(guó)IPF-LC發(fā)病人群大部分為老年吸煙男性，男性合并率為0.86(0.81～0.91)，吸煙率為0.90(0.86～0.93)，吸煙指數(shù)為832支/年(716～948支/年)，發(fā)病年齡為68.3歲(67.0～69.6歲)。以咳嗽、咳痰、呼吸困難、杵狀指、Veclro啰音為主要臨床表現(xiàn)，合并發(fā)病率依次為0.81(0.69～0.94)、0.65(0.53～0.73)、0.81(0.67～0.98)、0.61(0.44～0.77)、0.82(0.68～1.0)，發(fā)熱、咯血、消瘦、胸痛的合并發(fā)生率分別為0.19(0.13～0.26)、0.26(0.21～0.31)、0.24(0.18～0.31)、0.22(0.14～0.29)；以聲嘶為臨床表現(xiàn)的僅在1篇文獻(xiàn)[26]中報(bào)道了1例，有3篇文獻(xiàn)[20,23-24]統(tǒng)計(jì)了乏力這一臨床表現(xiàn)，樣本量合計(jì)為20例，合并發(fā)生率為0.25(0.07～0.43)。見(jiàn)表1。

表1 Meta分析中IPF-LC的主要臨床特點(diǎn)Table 1 The main clinical features of IPF-LC in Meta-analysis

2.3 IPF-LC的相關(guān)輔助檢查

本研究顯示患者肺功能主要以限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙為主，合并發(fā)生率分別為0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)；有2篇文獻(xiàn)[20,26]研究了第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)，樣本量合計(jì)為43例，其平均值分別為74.8(66.1～83.5)、64.1(51.1～77.2)和56.9(53.4～60.4)；血?dú)夥治鲅醴謮簽?3.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)；只有Xu等[14]在文獻(xiàn)中報(bào)道了CY211、CY242、CA50升高可能與IPF-LC發(fā)病相關(guān)，共24例納入研究，其升高比例分別為0.25、0.21及0.25。CT結(jié)果顯示IPF-LC中肺癌一般為周?chē)头伟?，且癌腫部位多位于下葉及肺纖維化明顯區(qū)域。見(jiàn)表2、圖1。

表2 Meta分析中IPF-LC的相關(guān)輔助檢查T(mén)able 2 Related ancillary examination of IPF-LC in Meta-analysis

圖1 癌腫位于肺纖維化明顯區(qū)域的森林圖Fig.1 Forest plot for the tumor located in the pulmonary fibrosis area

2.4 IPF-LC患者伴發(fā)肺癌的病理類(lèi)型、臨床分期、確診方式

本研究顯示IPF伴發(fā)的肺癌大部分為3～4期，病理類(lèi)型以鱗癌及腺癌居多。肺癌的確診以支氣管鏡鏡下活檢及經(jīng)皮肺活檢為主，經(jīng)3次以上的痰瘤細(xì)胞學(xué)確診與手術(shù)確診的比例基本相同。經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)針吸活檢及經(jīng)胸腔鏡肺活檢確診的病例分別只有1例和2例[10，21-22]。見(jiàn)表3。

表3 Meta分析中IPF患者伴發(fā)肺癌的臨床分期、病理類(lèi)型及確診方式Table 3 Clinical staging，pathological types and diagnosis methods of IPF-LC patients with lung cancer in the Meta-analysis

2.5 治療方式及生存時(shí)間

張向民[9]、溫林海[13]、沈夢(mèng)君[26]等在文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)了中醫(yī)中藥治療的比例，樣本量共84例，其合并率為0.90(0.44～1.00)；化療及手術(shù)治療也是較常采用的治療方式。納入的研究中采用分子靶向治療者合計(jì)6例，合并率為0.09(0.02～0.17)。確診后患者的平均生存時(shí)間為10.8月(7.9～13.7月)。見(jiàn)表4、圖2。

表4 Meta分析中IPF-LC患者的治療方式及生存時(shí)間Table 4 Treatment modality and survival time of patients with IPF-LC in the Meta-analysis

圖2 生存時(shí)間的森林圖Fig.2 Forest plot of survival time

2.6 偏倚及異質(zhì)性分析

2.6.1 發(fā)表偏倚 對(duì)納入分析的文獻(xiàn)大于10篇以上者用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以男性在患者中占比為例，繪制漏斗圖，漏斗圖兩邊不完全對(duì)稱(chēng)，可能存在一定的發(fā)表偏倚(圖3)。

圖3 男性在患者中占比的發(fā)表偏倚Fig.3 Publication bias in the proportion of male patients

2.6.2 敏感性分析 通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，對(duì)P<0.05的研究因素如男性、限制性通氣功能障礙、肺癌發(fā)生于肺纖維化明顯區(qū)域、化療等，分別用隨機(jī)及固定效應(yīng)模型進(jìn)行率的合并和可信區(qū)間的估計(jì)，并比較其結(jié)果。發(fā)現(xiàn)兩種檢驗(yàn)?zāi)Ｐ退媒Y(jié)果基本相同，說(shuō)明本次研究的綜合分析結(jié)果基本可靠，見(jiàn)表5。

表5 固定和隨機(jī)效應(yīng)模型比較Table 5 Comparison of fixed and random effects

3 討論

3.1 IPF-LC的一般特點(diǎn)

IPF-LC的發(fā)病機(jī)制可能與TP53及BRAF基因突變、上皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化、miRNA的失調(diào)[13]等多種因素有關(guān)，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。Jafarinezhad等[27]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在全球IPF-LC人群中男性發(fā)病率約為女性的9倍，吸煙率為90.74%，平均年齡為(69.06±2.57)歲，與我國(guó)人群發(fā)病年齡相當(dāng)，但本研究顯示在我國(guó)患者中男性發(fā)病率約為女性的5.6倍，吸煙率為0.86，均低于Jafarinezhad等的研究結(jié)果。本研究患者的吸煙指數(shù)約為832支/年(41.6包/年)，而最新的一項(xiàng)納入632例IPF患者的研究證實(shí)吸煙指數(shù)≥35包/年與肺癌發(fā)生相關(guān)[28]。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)IPF人群中65歲以上患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較65歲以下增加2倍。提示大量吸煙、男性、老齡為IPF-LC的危險(xiǎn)因素。

患者以咳嗽、呼吸困難和Veclro啰音為最主要的臨床表現(xiàn)，其合并發(fā)生率均大于80%;咳痰和杵狀指其次，其發(fā)生率約為60%；乏力、咯血、胸痛和消瘦的發(fā)生率相當(dāng)，約20%～30%，雖然發(fā)生率較低，但是特異性較其他表現(xiàn)相對(duì)較高。有文獻(xiàn)指出胸痛和咳血可能是IPF患者發(fā)生肺癌的潛在指征，當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)高度警惕合并肺癌的可能[24]。

3.2 IPF-LC的輔助檢查結(jié)果

患者主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，合并發(fā)生率分別為0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)，由于研究FEV1(%Predicted)、FVC(%Predicted)、DLCO(%Predicted)的文獻(xiàn)及樣本量較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大。血?dú)夥治鲅醴謮簽?3.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)。

目前暫無(wú)關(guān)于IPF-LC人群發(fā)病預(yù)測(cè)因素的系統(tǒng)分析。本研究發(fā)現(xiàn)患者腫瘤標(biāo)記物主要以CEA及CA199升高為主，CEA平均值約為17.5 ng/mL(9.11～26.88 ng/mL)(正常為0～5 ng/mL)，而納入的文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于CA199均值的研究。關(guān)于CA125升高比例的研究文獻(xiàn)只有1篇[15]，為48%。合并張楠[21]、Liu[24]、賀琛[25]等3篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的CA125平均值為77.24 U/mL(52.04～102.43 U/mL)(正常為0～35 U/mL)，較陳勇等[29]報(bào)道的IPF人群的CA125平均值30.76 U/mL(14.29～56.65 U/mL)明顯升高。有5篇文獻(xiàn)[15,19,21,23-24]研究了NSE與IPF-LC發(fā)病的相關(guān)性，樣本量合計(jì)為159例，均為IPF-LC與IPF/LC的回顧性病例隨機(jī)對(duì)照研究。5篇文獻(xiàn)中IPF-LC組NSE的均值均高于同組的單純IPF或LC患者，合并后均值為22.44 ng/mL(正常為0～24 ng/mL)，也高于陳勇等[29]報(bào)道的IPF人群NSE的均值(13.264 ng/mL)。此結(jié)論提示CEA、CA199、CA125的升高可能為IPF患者伴發(fā)肺癌的預(yù)測(cè)因素。NSE雖然升高不明顯，但相對(duì)于單純的IPF患者有增高的趨勢(shì)，動(dòng)態(tài)檢測(cè)觀察其變化對(duì)于早期診斷有一定的價(jià)值。

CT顯示IPF伴發(fā)的肺癌主要是周?chē)头伟喜l(fā)病率為0.84(0.78～0.89)，癌腫多位于下葉，其次為上葉、中葉，且多發(fā)生于肺纖維化明顯的區(qū)域，可能與纖維化區(qū)域不正常的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化持續(xù)存在對(duì)肺癌發(fā)生、發(fā)展的推動(dòng)作用有關(guān)[30]。由于肺纖維化形成的瘢痕容易掩蓋早期肺癌的形態(tài)，增加了早期診斷的難度。因此IPF患者定期復(fù)查肺部CT，密切觀察其動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于早期診斷IPF-LC有重要的意義。

3.3 伴發(fā)的肺癌的病理類(lèi)型、臨床分期、確診方式

IPF患者確診肺癌的方法主要以創(chuàng)傷較小的支氣管鏡下活檢及經(jīng)皮肺活檢為主。痰瘤細(xì)胞學(xué)作為一種無(wú)創(chuàng)的檢查方法，其使用率約為0.17(0.04～0.35)，敏感度較低但特異度較高[31]。經(jīng)手術(shù)確診率約為0.18(0.10～0.26)，準(zhǔn)確性較高但創(chuàng)傷較大。經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)活檢及胸腔鏡肺活檢較少采用。

我國(guó)IPF-LC患者確診時(shí)肺癌大部分已位于中晚期，位于3～4期的合并率為0.85(0.79～0.90)，約為1～2期的7倍。病理類(lèi)型從高到低分別為鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌，其他病理類(lèi)型如大細(xì)胞癌、混合癌、肉瘤樣癌等較為少見(jiàn)。

3.4 IPF-LC患者的治療及生存時(shí)間

目前暫無(wú)關(guān)于IPF-LC這一特殊人群的最佳化療方案，而且部分化療藥物本身也會(huì)引起肺間質(zhì)的改變及肺間質(zhì)病變的加重，且化療所致的疾病急性加重有可能是患者死亡的原因[30,32]。但本研究顯示我國(guó)IPF-LC人群的治療大部分仍以化療為主，其合并率為0.47(0.16～0.79)。任筱璐等[33]在新近文獻(xiàn)中建議在綜合評(píng)估患者的肺功能及臨床分期的基礎(chǔ)上，盡可能選用致纖維化作用較小的藥物。由于大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此手術(shù)治療率不高，為0.13(0.08～0.19)。而放射治療在控制腫瘤病灶的同時(shí)，對(duì)周?chē)谓M織也會(huì)產(chǎn)生損傷，可能導(dǎo)致急性放射性肺炎或慢性肺纖維化[32]，應(yīng)用相對(duì)較少。分子靶向藥物作為新興的一種治療方法，為IPF-LC患者的治療提供了新的選擇。但本文納入的研究中應(yīng)用分子靶向藥物者僅有6例，1例為埃羅替尼，3例為吉非替尼，另外2例不詳，可能與藥物的費(fèi)用及人們的認(rèn)識(shí)程度有關(guān)。目前有研究證實(shí)，即使對(duì)于有輕中度肝腎功能損傷、伴隨其他疾病或肝臟轉(zhuǎn)移的IPF-LC患者，使用尼達(dá)尼布也是相對(duì)安全的[34]。尼達(dá)尼布作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[35]，能使IPF患者用力肺活量的年度遞減率降低68%[36]，建議在臨床工作中對(duì)該藥進(jìn)行積極嘗試。近年來(lái)研究顯示中醫(yī)藥在提高患者的免疫力、減緩癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面有一定的優(yōu)勢(shì)，雖然仍然缺乏有力的循證學(xué)依據(jù)[37]，但對(duì)于不能耐受放化療、手術(shù)及分子靶向藥物的患者提供了更多的治療選擇。本研究關(guān)于中醫(yī)藥治療方式納入的文獻(xiàn)數(shù)目較少，但顯示應(yīng)用率較高，為0.90(0.44～1.00)。我國(guó)確診后的IPF-LC患者的生存時(shí)間只有10.8月(7.9～13.7月)，明顯短于單純IPF患者的生存時(shí)間[4]。

綜上所述，IPF-LC患者生存時(shí)間短，大量吸煙的老年男性為發(fā)病的高危人群，咳嗽、呼吸困難和Veclro啰音為最主要的臨床表現(xiàn)，特異性較高的癥狀包括咯血、消瘦、胸痛、乏力，CEA、CA199、CA125、NSE的升高可能為發(fā)病預(yù)測(cè)因素。因此建議對(duì)于高危人群應(yīng)密切隨訪(fǎng)，注意觀察患者的癥狀，定期復(fù)查CEA、CA199、CA125、NSE及肺部CT，并且重視痰瘤細(xì)胞學(xué)的檢查。當(dāng)出現(xiàn)咯血、消瘦、胸痛、乏力表現(xiàn)時(shí)提高警惕，爭(zhēng)取早期診斷、及時(shí)治療，改善患者的預(yù)后。由于目前的主流療法對(duì)該病的治療效果不佳，需要加深對(duì)IPF-LC發(fā)病機(jī)制的研究，并針對(duì)發(fā)病機(jī)制尋求新的治療方法。這對(duì)臨床研究提出了新的要求，也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。我國(guó)也應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，積極尋找IPF-LC辯證論治的理論依據(jù)，總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為IPF-LC人群的治療開(kāi)辟新的出路。