王 宇，譚喬芮，張 元，秦子玲，魯 海，張春紅天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院針灸臨床部，天津 008；天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 067；深圳寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院針灸推拿康復科，廣東 深圳 58000；國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津008

大腦由不同空間位置的區(qū)域通過結構或功能聯(lián)系整合起來形成的網(wǎng)絡模式稱為腦網(wǎng)絡，正日益成為研究熱點。功能磁共振成像（fMRI）是一種無創(chuàng)的，利用血氧水平依賴信號來測量大腦活動時產(chǎn)生的血液動力學改變的技術，能夠間接反映神經(jīng)元的活動［1］，已經(jīng)廣泛用于腦網(wǎng)絡以及神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病的研究。根據(jù)研究目的不同，fMRI包含任務態(tài)fMRI與靜息態(tài)fMRI兩種研究模式。在靜息態(tài)fMRI相關研究中，功能連接常被用來描述在靜息狀態(tài)下大腦不同區(qū)域之間相關性。但是研究表明，功能連接不是恒定不變的，即使在數(shù)分鐘的靜息態(tài)掃描過程期間，大腦某些網(wǎng)絡的的功能連接也存在著動態(tài)改變［2］。近年來隨著新的模型和算法的建立完善，基于靜息態(tài)fMRI的動態(tài)功能連接（dFNC）分析應運而生并取得快速發(fā)展，目前已經(jīng)用于研究阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化、精神分裂癥、抑郁癥、兒童注意力缺陷多動癥等多種疾?。?-7］。

腦卒中是突然發(fā)生的由腦血管疾病引起的局限性或全腦功能障礙［8-9］。隨著診療水平的提高，腦卒中死亡率有了大幅下降，但也使得總患病率和致殘率明顯升高。幾乎所有的卒中存活者都需要康復治療，腦卒中后功能障礙的恢復與神經(jīng)可塑性有關。神經(jīng)可塑性分為結構可塑性與功能可塑性，后者代表了損傷后大腦重組的能力，fMRI尤其是靜息態(tài)fMRI為研究腦卒中損傷后的功能變化和大腦重組提供了良好的途徑［10-11］。其中功能連接主要是常規(guī)的靜息態(tài)分析，近5年來dFNC分析方法逐步應用于探索腦卒中發(fā)生后功能連接的時間變異特征，這為腦卒中后腦網(wǎng)絡的重組與整合提供了新的視角。本文通過對dFNC分析在腦卒中的應用進行綜述，總結dFNC的優(yōu)勢，以期為臨床研究提供參考。

1 dFNC

神經(jīng)活動效應不僅在于大腦局部區(qū)域，還在于腦網(wǎng)絡的整合和激活，腦功能連接揭示了不同的腦區(qū)在解剖或功能上的相關性。關于靜息狀態(tài)大腦網(wǎng)絡的研究多是基于在掃描過程中功能連接強度是恒定的假設，有研究表明，靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡功能連接強度在性別、年齡以及不同的基線狀態(tài)下存在顯著差異［12-14］。更重要的是，靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡的功能連接不是靜止不變的，而是隨著時間存在一定的波動性［2,15］，因此基于靜息態(tài)fMRI的dFNC受到重視并迅速發(fā)展。dFNC分析通過總結重復出現(xiàn)的大規(guī)模連接模式，顯示大腦隨時間變化而呈現(xiàn)出的不同連接狀態(tài)，以及連接狀態(tài)之間的相互過渡，可以達到秒級的時間分辨率。與靜息態(tài)功能連接相比，dFNC可以從時間尺度上對神經(jīng)信號的自發(fā)波動進行更復雜和精細的評估，以揭示腦功能連接短時間內(nèi)的動態(tài)變化，有助于提高對腦網(wǎng)絡連接的動態(tài)性的認識。dFNC分析方法目前應用比較成熟的主要有滑動窗口分析法、時頻相干分析法、共激活模式分析、動態(tài)圖論分析法等［16-17］，此外新模型和算法如腦密度聚類分析［18］、動態(tài)功能連接度［19］等也在不斷地開發(fā)和應用，dFNC分析技術將日益成熟和完善。

2 dFNC在腦卒中的應用現(xiàn)狀

腦卒中是由于血管障礙引起的局部腦功能障礙，同時也是一種影響腦網(wǎng)絡變化的疾病，靜息態(tài)fMRI的應用不僅可以預測卒中后的行為障礙，還能縱向追蹤康復的進程。腦卒中會導致靜息態(tài)網(wǎng)絡內(nèi)部和網(wǎng)絡之間的功能連接發(fā)生變化，如卒中早期運動神經(jīng)網(wǎng)絡連接性的降低，隨著恢復期的延長其連通性增加并逐步恢復到正常水平［20-22］。隨著dFNC分析應用于腦卒中的研究，對損傷發(fā)生后腦功能連接的動態(tài)變化進行詳細的分析，有助于更好地了解腦卒中發(fā)生后的大腦的適應性變化以及康復的可能機制。目前主要有對卒中后全腦網(wǎng)絡的研究、感覺運動相關網(wǎng)絡的研究以及語言網(wǎng)絡的研究。

2.1 卒中后全腦網(wǎng)絡研究

腦卒中發(fā)生后不同大腦網(wǎng)絡之間聯(lián)系會發(fā)生動態(tài)改變。Wang等［23］對慢性期橋腦梗死患者與相匹配的健康人進行靜息態(tài)功能磁共振掃描，用dFNC分析評價感覺運動網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡等8個網(wǎng)絡之間的交互作用，結果顯示大腦網(wǎng)絡中的dFNC可以聚集成4種重復出現(xiàn)的狀態(tài)，其中狀態(tài)1的復發(fā)率增加，表現(xiàn)為靜息態(tài)網(wǎng)絡內(nèi)部和之間連接廣泛稀疏。狀態(tài)2的復發(fā)率和駐留時間都有所下降，表現(xiàn)為功能連接高度隔離，在主要的感知區(qū)域與高級認知控制區(qū)域內(nèi)正連接，而域間負連接，提示橋腦梗死患者具有較高的稀疏連接頻率和較低的分離連接頻率，揭示了橋腦梗死后全腦功能分離與整合的不平衡。一項縱向研究顯示，與健康對照組相比，腦卒中患者急性期表現(xiàn)出較低的區(qū)域時間變異性，亞急性期主要感覺運動網(wǎng)絡、聽覺網(wǎng)絡、視覺網(wǎng)絡的時間變異性增加，大部分到慢性期可恢復到正常水平。同側中央前回的時間變異性先增加后減少，其早期時間變異性增加與運動恢復相關，表明腦網(wǎng)絡的時間變異性可能是評估和預測中風后功能恢復的潛在工具［24］。

2.2 感覺運動網(wǎng)絡研究

運動障礙是腦卒中最常見的癥狀，近70%的卒中存活者中有不同程度的運動障礙。功能連接常用于評價康復對運動網(wǎng)絡重組的影響，dFNC研究多涉及感覺運動相關網(wǎng)絡，研究發(fā)現(xiàn)其中的一些分析指標與運動功能障礙的嚴重程度有關。Bonkhoff等［25］通過對急性缺血性卒中患者感覺運動網(wǎng)絡進行dFNC分析，發(fā)現(xiàn)在皮層感覺運動區(qū)、皮層下或小腦的區(qū)域內(nèi)部呈高度正相關，但區(qū)域間的連通性相對較低。功能連接時間屬性可以確立3種狀態(tài)：區(qū)域密連狀態(tài)、弱連通狀態(tài)和兩種狀態(tài)的結合。其中弱連通狀態(tài)不同于常規(guī)靜息態(tài)功能連接，其時間特征因病情程度不同也存在顯著差異，中度、重度腦梗死患者與健康人對比駐留時間較長，而重度患者更經(jīng)常過渡到區(qū)域密連狀態(tài)。另一項研究表明［26］，急性期區(qū)域密連狀態(tài)表現(xiàn)為最隔離，出現(xiàn)的頻率最少，皮層感覺運動區(qū)與小腦及視覺區(qū)之間出現(xiàn)高度負性的域間連接，其時間特征為重癥患者駐留時間較長，輕度、中度分別與重度患者的駐留時間有顯著性差異，隔離的動態(tài)增加表明了腦卒中急性期功能的惡化和喪失。Chen等［27］將研究亞急性期皮層下腦卒中患者進行dFNC，發(fā)現(xiàn)運動執(zhí)行網(wǎng)絡中核心種子區(qū)與楔前葉、島葉、頂下小葉、中央前回、顳中回、額中回、枕中回的dFNC差異有統(tǒng)計學意義，同側M1 區(qū)和對側中央前回之間存在過量的dFNC，并且與卒中后Fugl-Meyer運動功能評分呈負相關，同側中央后回、前扣帶回、小腦、對側額上回和丘腦的時間變異性降低，提示dFNC可能是反映卒中后運動功能的潛在指標。Wang等［28］給予慢性期卒中患者以機器人輔助訓練結合神經(jīng)引導干預，結果發(fā)現(xiàn)患者感覺運動網(wǎng)絡、注意網(wǎng)絡、聽覺網(wǎng)絡和默認網(wǎng)絡中時間變異性增加，尤其是在引導訓練后感覺運動網(wǎng)絡時間變異性增加可能與運動的恢復有關。

2.3 語言網(wǎng)絡研究

失語是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，主要是由左側優(yōu)勢半球顳-頂-額周的語言網(wǎng)絡損害引起，靜息態(tài)fMRI可用于評價其功能連通性［29］。Guo等［30］將動態(tài)框架應用于卒中后失語患者與相匹配的健康人，采用滑動窗口法進行dFNC分析，結果顯示卒中后失語患者左側額下回三角部、左側額下回眶部dFC值減少，而那些區(qū)域被認為是Broca's區(qū)的子區(qū)域，表明失語患者語言網(wǎng)絡整合能力的下降。有研究對卒中后失語患者進行dFNC分析，結果顯示治療6周后在單一動態(tài)狀態(tài)中的時間與敘事任務的行為改善呈正相關，語言任務的改善與花在功能連接狀態(tài)上的時間的增加相關，表明語言功能的恢復可能是增加了靜態(tài)網(wǎng)絡之間的隔離導致的，可以通過特定的語言任務或者藥物來促進靜態(tài)網(wǎng)絡的隔離以達到治療失語的目的［31］。

3 小結與展望

綜上所述，通過dFNC分析表明，腦卒中發(fā)生后大腦網(wǎng)絡存在著一些重復出現(xiàn)的密集或稀疏的連接狀態(tài)，這些不同的連接狀態(tài)具有不同的時間變異特征，并可能與患者的病情程度相關，這為研究腦卒中提供了新的方法。相對于普通的靜息態(tài)功能連接，dFNC可以更為精細地觀察腦卒中大腦網(wǎng)絡的動態(tài)變化，提供更為豐富的功能連接的時間變異信息，有助于加深對腦卒中病理生理進程的理解，在腦卒中大腦網(wǎng)絡動力學研究中具有較大優(yōu)勢和重要的潛在應用價值。一方面，通過對腦卒中發(fā)生后尤其是早期的腦網(wǎng)絡進行網(wǎng)絡內(nèi)部和網(wǎng)絡之間的橫向研究，揭示不同網(wǎng)絡在卒中發(fā)生后的時間變異特征，并根據(jù)功能障礙的嚴重程度進行相關性分析，有利于腦卒中患者進行分類，為卒中的診斷和治療提供新的目標，有利于指導個體化康復，同時也能提前識別早期不容發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥，如卒中后抑郁等。另一方面，dFNC分析也適用于腦卒中不同階段的縱向研究。重復狀態(tài)發(fā)生率、重復狀態(tài)的駐留時間、狀態(tài)轉移率等一些反映大腦網(wǎng)絡動力學的指標可以進行一定程度上的量化，可作為療效指標，有助于對治療和康復等干預進行療效評并進行隨訪，dFNC作為療效指標已經(jīng)在一些非卒中相關疾病研究當中得到了初步應用［32］。

目前dFNC研究腦卒中也存在一定的局限性。首先，dFNC在腦卒中領域開展的研究相對較少，主要是由于dFNC是一種新興的研究手段，其分析過程較為復雜，尚未被廣泛應用于腦卒中的臨床研究，而與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，腦卒中本身是由于腦血管的病變造成了局部的腦損傷及神經(jīng)功能障礙，受損部位局部的血流動力學有異于正常人，故而血氧水平依賴信號不可避免的會受到卒中后血流動力學的改變而產(chǎn)生影響，可能一定程度上導致結果偏差。其次，不同的梗死區(qū)域也可能造成腦網(wǎng)絡功能連接分析的差異。目前研究主要集中于皮層下梗死，同時限定單一甚至同側的病變部位，而不同病變區(qū)域、多區(qū)域梗死相關的研究尚待完成。此外，目前腦卒中的dFNC主要應用滑動時間窗法進行分析，而dFNC分析方法較多，不同的分析方法可能得出不同結果，而目前缺乏不同的分析方法對腦卒中dFNC的對比研究。因此，未來需要加強dFNC的深入研究，并根據(jù)卒中發(fā)生后不同階段、不同病變部位進行方案優(yōu)化設計，同時開發(fā)dFNC分析方法，豐富dFNC指標，以期能夠在腦卒中診療和康復中有更廣泛的應用。