李廷翠 崔鳴 朱丹

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

目前非傳染性疾病是全球人群的主要死因，惡性腫瘤預(yù)計(jì)將成為21世紀(jì)每個(gè)國(guó)家的首位死因[1]。放射治療(放療)是腫瘤患者綜合治療的重要手段，使惡性腫瘤的治愈率和生存率明顯提高。雖然放療的獲益是公認(rèn)的，但在胸部放療過(guò)程中，心臟不可避免地受到影響，引起放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease，RIHD)。了解RIHD的發(fā)生類型和危險(xiǎn)因素，積極探索有效的防治措施，有望改善腫瘤放療患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低非腫瘤因素導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，現(xiàn)就RIHD的分類、機(jī)制、危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施進(jìn)行綜述。

1 RIHD的分類

放射線可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和纖維化等多種病理過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并能加速血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[2]，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病變、瓣膜病變、心包病變及心律失常的發(fā)生[3]。

1.1 缺血性心臟病

胸部放療可造成冠狀動(dòng)脈損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，降低劑量后冠心病發(fā)病率明顯下降[4]。研究[5]表明放療劑量每增加1 Gy，冠狀動(dòng)脈疾病增加7.4%。冠心病多發(fā)生于放療5～10年以后，中位發(fā)病時(shí)間為放療后9年，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)病率逐漸上升[6]。荷蘭癌癥研究所的一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)，放療后25年以上患者其冠心病的累積發(fā)病率為34.5%，與普通人群相比，其風(fēng)險(xiǎn)增加了3～5倍。雖然目前公認(rèn)放療可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但迄今為止尚無(wú)放療劑量與冠心病發(fā)病率的相關(guān)研究。

1.2 心力衰竭

放療可導(dǎo)致多種類型的心臟損傷，最終引起心力衰竭(心衰)，研究[8]表明在放療后20年的長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，放療劑量>3.7 Gy者其心衰發(fā)病率為18%。在放療劑量分別為5～14 Gy、15～34 Gy和≥35 Gy的患者中，心衰風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.6、3.1和10.5倍，心衰與平均心臟劑量之間的劑量反應(yīng)關(guān)系是非線性的，幾乎無(wú)證據(jù)表明平均心臟劑量在1～25 Gy范圍內(nèi)心衰風(fēng)險(xiǎn)比增加，但平均心臟劑量≥25 Gy時(shí)，心衰風(fēng)險(xiǎn)比急劇增加[9]。

1.3 心包疾病

放射線直接作用于心包，或?qū)е挛⒀軗p傷，可引起心包炎癥反應(yīng)，甚至纖維化。在疾病急性期可出現(xiàn)急性心包炎，通?？稍诙唐趦?nèi)自愈。一項(xiàng)尸檢研究[10]發(fā)現(xiàn)，放療后出現(xiàn)心包受累的患者占70%。延遲出現(xiàn)的慢性心包積液，可在放療后持續(xù)數(shù)年，通常無(wú)癥狀[11]。

1.4 瓣膜病

放療可導(dǎo)致瓣膜狹窄及反流，最常累及主動(dòng)脈瓣及二尖瓣，三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣受累相對(duì)少見[6]。對(duì)縱膈放療后霍奇金淋巴瘤患者的研究[12-13]顯示，心臟瓣膜病發(fā)病率為2%～43%。瓣膜病的發(fā)病率與放療劑量相關(guān)，一項(xiàng)納入1 852例縱膈放療的霍奇金淋巴瘤患者的研究[13]表明，受累瓣膜劑量分別為≤30 Gy、31～35 Gy、36～40 Gy和>40 Gy時(shí)，心臟瓣膜病的發(fā)病率分別增加了1.4、3.1、5.4和11.8倍。相同劑量組的30年累積風(fēng)險(xiǎn)分別為3.0%、6.4%、9.3%和12.4%。對(duì)72 134例乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性隨訪，在接受放療的霍奇金淋巴瘤患者中，左側(cè)放療患者是右側(cè)放療患者瓣膜病發(fā)病率的1.54倍[14]。Galper等[15]隨訪1 279例接受放療的霍奇金淋巴瘤患者發(fā)現(xiàn)(中位隨訪時(shí)間為放療后16.1年)，中重度瓣膜病發(fā)病率為6.1%，其中34.6%患者進(jìn)行了瓣膜手術(shù)治療。

1.5 心律失常

放療過(guò)程中可檢測(cè)到心電圖的異常改變，放療導(dǎo)致的心電圖異常，最常見的為ST段改變及T波低平，其次為竇性心動(dòng)過(guò)速和竇性心動(dòng)過(guò)緩，束支傳導(dǎo)阻滯相對(duì)少見，心電圖異常與放療部位和劑量相關(guān)，一般來(lái)講，經(jīng)左胸放療的心臟射線暴露范圍相對(duì)較大，發(fā)生心電圖異常的概率較大，另外，心電圖異常與放療劑量正相關(guān)[16-18]。放療導(dǎo)致的心電圖異常，與遠(yuǎn)期主要不良心血管事件發(fā)生的關(guān)系尚不明確。有研究[19-20]表明心電圖T波改變的發(fā)生率很高，但是可逆的，嚴(yán)重心臟并發(fā)癥的發(fā)生率很低。

2 RIHD的發(fā)病機(jī)制

放射線可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致心臟損傷，其中比較重要的包括氧化應(yīng)激、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、微血管內(nèi)皮損傷以及纖維化[2]。

2.1 氧化應(yīng)激及線粒體損傷

氧化應(yīng)激在RIHD的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，放射線可導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)和自由基產(chǎn)生增加，進(jìn)一步誘發(fā)或加重心肌纖維化的發(fā)生。線粒體中的電子傳遞鏈?zhǔn)荝OS的主要來(lái)源，輻射可導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，并影響線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物的活性，導(dǎo)致含有ROS的超氧化物過(guò)量產(chǎn)生和心肌細(xì)胞凋亡[21]。ROS和其他自由基的過(guò)量產(chǎn)生可通過(guò)靶向DNA甲基化、組蛋白甲基化和乙?；閷?dǎo)成纖維細(xì)胞的表觀遺傳改變，從而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[22]。放射線可使線粒體膜電位增加以及膜通透性增強(qiáng)，使其更易受氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)的影響[23]。

2.2 炎癥反應(yīng)

放射線作用下可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，使白細(xì)胞募集，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生[24]。研究表明，放射線暴露后，炎癥因子及促纖維化因子[如白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等]水平升高，以促進(jìn)ROS的形成，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1在輻射引起的心肌纖維化中發(fā)揮重要的作用[25-27]。

2.3 微血管內(nèi)皮損傷

放射線可使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和凋亡，誘導(dǎo)炎性趨化因子分泌，并導(dǎo)致內(nèi)皮基底膜被基質(zhì)金屬蛋白酶降解，進(jìn)而導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷[24]。內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致白三烯、血栓素、前列環(huán)素和前列腺素等過(guò)量產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管壁通透性增加，白細(xì)胞外滲[28]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)放射線照射后，小鼠心臟組織微血管密度明顯下降[29]，提示放射線可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼發(fā)微血管功能障礙，最終導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。

此外，放射線還可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)一步影響心臟收縮及舒張功能[23]。研究表明，左側(cè)乳腺癌患者胸部放療后，其前降支發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化水平明顯高于其他血管，提示放射線可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這可能與射線導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮損傷相關(guān)[30]。

由此可見，放射線可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致心臟損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化過(guò)程，從而使心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，發(fā)生RIHD。

3 危險(xiǎn)因素

RIHD與放療部位、放療劑量、傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素、化學(xué)療法(化療)和免疫治療等相關(guān)。

RIHD的發(fā)生情況與放療的部位及劑量密切相關(guān)，研究表明左側(cè)乳腺癌RIHD發(fā)生率高于右側(cè)。Giordano等[31]在一項(xiàng)納入13 998例左側(cè)乳腺癌和13 285例右側(cè)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，為期15年的缺血性心臟病死亡率在兩組患者中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(13.1% vs 10.2%)。Darby等[32]分析了1973—2001年在美國(guó)進(jìn)行監(jiān)測(cè)流行病學(xué)及預(yù)后登記的308 861例單側(cè)(左側(cè)或右側(cè))乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，放療后左側(cè)乳腺癌患者與右側(cè)乳腺癌患者相比，其心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)比明顯增加，且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，比值逐漸上升。Darby等[5]對(duì)2 168例乳腺癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)放療劑量每增加1 Gy，其心血管并發(fā)癥增加7.4%，放療對(duì)胸部腫瘤患者產(chǎn)生的積極作用可能部分被心臟并發(fā)癥抵消，而降低心臟暴露劑量可顯著降低未來(lái)心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

糖尿病、吸煙、年齡以及性別等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)心血管疾病也會(huì)影響放療患者遠(yuǎn)期RIHD的發(fā)生率。Gaasch等[34]對(duì)210例左側(cè)乳腺癌患者進(jìn)行研究，分析心血管疾病的基線危險(xiǎn)因素對(duì)RIHD的影響，發(fā)現(xiàn)非糖尿病隊(duì)列(n=200)的平均基線風(fēng)險(xiǎn)為3.11%～3.58%，有8%～9%的患者達(dá)到了≥10%的基線10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，糖尿病患者(n=10)的心血管疾病基線風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(11.76%～24.23%)。182例不吸煙患者的10年平均累積風(fēng)險(xiǎn)為3.55%(3.20%的基線風(fēng)險(xiǎn)，0.35%的超額絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn))，而28例吸煙者的平均10年累積風(fēng)險(xiǎn)為6.07%(5.60%的基線風(fēng)險(xiǎn)，0.47%的超額絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn))。研究[35]表明，在接受放療的乳腺癌患者中，放療后10年吸煙者心臟死亡絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1%，而非吸煙者為0.3%。

有缺血性心臟病病史的女性與無(wú)缺血性心臟病病史的女性相比，發(fā)生重大冠狀動(dòng)脈事件的率比為6.67(95%CI4.37～10.18)[5]。在診斷癌癥后的前10年，該率比為13.43(95%CI7.65～23.58)，而在后來(lái)的10年中，該率比為2.09(95%CI1.05～4.13，P<0.001)。在有其他循環(huán)系統(tǒng)疾病、糖尿病或慢性阻塞性肺疾病病史的婦女中，在吸煙的婦女中，以及在高體質(zhì)量指數(shù)或經(jīng)常使用止痛藥的婦女中，主要冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率也會(huì)升高[5]。Galper等[15]對(duì)1 279例接受縱膈照射的淋巴瘤患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間14.7年，發(fā)現(xiàn)5、10、15和20年的心臟事件累積發(fā)病率分別為2.2%、4.5%、9.6%和16%。采用Cox回歸分析探討心臟并發(fā)癥的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，年齡和男性是心臟事件的預(yù)測(cè)因素。

年齡對(duì)放療后心臟損傷的影響研究相對(duì)較少，Hooning等[36]在7 425例乳腺癌放療患者平均隨訪時(shí)間為13.8年的研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者放療后隨年齡增加，其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。Paszat等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與右側(cè)乳腺癌輔助放療相比，60歲以下女性診斷為左側(cè)乳腺癌的患者在10～15年后發(fā)生致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前認(rèn)為50歲前心臟接受放射線暴露是發(fā)生遠(yuǎn)期RIHD的危險(xiǎn)因素之一[6]。

多種化療藥物存在明確的心臟毒性，而化療聯(lián)合放療的治療方式可進(jìn)一步增加遠(yuǎn)期RIHD的風(fēng)險(xiǎn)。Chang等[38]對(duì)40例食管癌患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，化療聯(lián)合放療組對(duì)比單純放療組，其遠(yuǎn)期RIHD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

放療聯(lián)合免疫治療的心臟損傷方面研究較少，目前無(wú)一項(xiàng)研究表明二者聯(lián)合治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件明顯增加[39-40]。

4 防治措施

放射線可通過(guò)微血管損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、改變基因表達(dá)、線粒體損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種作用機(jī)制導(dǎo)致心臟損傷。目前主要通過(guò)控制放療劑量來(lái)減輕心臟損傷，而防治心臟損傷的藥物仍停留在探索階段。

4.1 劑量控制

RIHD與放療劑量呈正相關(guān)，降低心臟的射線暴露劑量是目前預(yù)防RIHD的最主要方式。深吸氣屏氣、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療等，大大降低了放療時(shí)心臟受到的輻射劑量和體積[41-42]。

4.2 藥物

然而即使低劑量的放療仍會(huì)增加遠(yuǎn)期發(fā)生RIHD的風(fēng)險(xiǎn)，因此僅通過(guò)放療劑量控制的方法并不能完全避免心臟損傷，因此藥物治療凸顯出其必要性。但目前尚無(wú)明確藥物可用于RIHD的防治。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗炎和抗氧化劑、曲美他嗪、秋水仙堿和多種中藥具有抗炎、抗氧化和內(nèi)皮保護(hù)等作用，或許可用于RIHD的防治[29,43-49]。

5 展望

中國(guó)乃至全球惡性腫瘤發(fā)病率居高不下，成為疾病致死的重要原因，而放療目前仍是腫瘤治療的有效手段。但放療可導(dǎo)致多種類型心臟損傷，部分抵消了腫瘤患者的生存獲益。放療所致心臟損傷與氧化應(yīng)激、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、微血管內(nèi)皮損傷以及纖維化等過(guò)程有關(guān)，而曲美他嗪具有調(diào)節(jié)能量代謝、抗炎、抗氧化以及內(nèi)皮保護(hù)等作用，且副作用小，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)存在RIHD保護(hù)作用，是極具進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的RIHD早期防治藥物。目前國(guó)內(nèi)外RIHD的研究有限，干預(yù)性研究也很少。而了解放療導(dǎo)致心臟損傷的機(jī)制、臨床表現(xiàn)和干預(yù)措施等，有助于幫助臨床決策者優(yōu)化放療患者的治療方案，這對(duì)于改善患者的預(yù)后和減少RIHD的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。