應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)常見于急性重癥病人，如心肌梗死和腦卒中[1-3]。急性腦卒中病人SH的發(fā)病率為8%～63%，而且SH常預(yù)示著缺血性卒中病人功能恢復(fù)不良甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[4-6]。老年人是缺血性卒中高發(fā)人群，并且老年卒中病人常伴有較多基礎(chǔ)疾病，自身調(diào)節(jié)能力較差，更易發(fā)生卒中繼發(fā)性損傷[7]。卒中后發(fā)生SH的病因尚不明確，可能與卒中后神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂相關(guān)，即中樞自主神經(jīng)調(diào)控區(qū)域受損，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，應(yīng)激性激素分泌增多，葡萄糖水平升高[3]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，島葉與中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡相關(guān)疾病有密切聯(lián)系，島葉缺血性卒中與卒中后高血糖的發(fā)生有關(guān)[8]。目前常用應(yīng)激性高血糖比率(stress hyperglycemia ratio，SHR)作為評(píng)估SH強(qiáng)度的工具。SHR定義為血清葡萄糖與平均血糖水平的比值，當(dāng)平均血糖水平無法獲知時(shí)，可用HbA1c代替[1]。HbA1c是2～3個(gè)月平均血糖水平的有效測(cè)量方法，代表急性缺血性卒中發(fā)生前的平均血糖水平。本研究旨在探究老年急性前循環(huán)梗死病人中島葉受累等因素與SHR的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)收集2017～2018年就診于江蘇省人民醫(yī)院急診的年齡≥60歲的急性前循環(huán)缺血性卒中病人。所有病人發(fā)病3 d內(nèi)，均采用3.0T MRI頭顱掃描證實(shí)為急性腦梗死，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在不知曉病人信息的情況下評(píng)估急性梗死部位。急性腦梗死的特征是MRI-彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)高信號(hào)及相對(duì)應(yīng)的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)低信號(hào)的區(qū)域。島葉在解剖學(xué)上被定義為大腦皮層在被包圍的外側(cè)裂下方的區(qū)域[9]。根據(jù)影像結(jié)果將病人分成未累及島葉組和累及島葉組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲，符合 2014年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)關(guān)于各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且經(jīng)過頭顱MRI檢查證實(shí)，并排除腦出血，發(fā)病24 h內(nèi)入院；(2)入院前和入院后均未使用類固醇激素；(3)未接受溶栓、取栓治療；(4)NIHSS評(píng)分為4～20分；(5)能提供完整病史以及完成相關(guān)血液檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往卒中史或MRI禁忌證；(2)后循環(huán)缺血性卒中和出血性腦血管??；(3)有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病，存在腫瘤、自身免疫性疾病；(4)有器官移植史。

1.3 研究方法 回顧性收集入選病人基本資料，包括年齡、性別，有無糖尿病、房顫，吸煙、飲酒史；他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、降糖藥、胰島素使用史；入院時(shí)NIHSS評(píng)分，入院后第2天清晨SBP和DBP水平；禁食10 h后的血清FPG、Hb、肌酐(Scr)和HbA1c水平。依據(jù)公式計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72×Scr(mg/dL)。根據(jù)公式計(jì)算SHR=FPG(mmol/L) /(1.59×HbA1c-2.59)[1]。SHR≥1.14定義為發(fā)生SH[11]。

2 結(jié)果

2.1 老年急性前循環(huán)腦梗死病人的臨床特征 本研究共入選75例老年急性前循環(huán)梗死病人，年齡60～91歲，平均(74.2±8.1)歲。其中，51例(68.0%)梗死灶位于左側(cè)大腦半球，24例(32.0%)梗死灶位于右側(cè)大腦半球。31例病人部分或者全部累及島葉皮質(zhì)，44例未累及島葉皮質(zhì)。累及島葉組和未累及島葉組病人之間有糖尿病史(P=0.027)及SH(P=0.041)的比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用四分位數(shù)法(Q1：0～25%，Q2：25%～50%，Q3：50%～75%，Q4：75%～100%)將SHR歸類，與未累及島葉組相比，累及島葉組SHR升高病人的比例顯著增加(P=0.039)。見表1。

表1 2組臨床特征比較[M(Q2～Q3)]

2.2 老年急性前循環(huán)腦梗死病人卒中嚴(yán)重程度與SH的關(guān)系 老年急性前循環(huán)腦梗死病人HbA1c水平(r2=0.067)、血清葡萄糖水平(r2=0.040)與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性不明顯； SHR隨NIHSS評(píng)分升高呈上升趨勢(shì)(r2=0.121)。見圖1。

2.3 老年急性前循環(huán)腦梗死病人SHR增高的危險(xiǎn)因素分析 采用四分位數(shù)法將SHR歸類，根據(jù)所在區(qū)間將SHR重新定義有序變量1、2、3、4，表示SHR逐漸遞增的趨勢(shì)。根據(jù)單因素分析結(jié)果以及臨床實(shí)際并參考文獻(xiàn)，采用多因素有序回歸分析年齡、性別、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及島葉累及對(duì)SHR增高風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分每升高1分(卒中癥狀更嚴(yán)重)，SHR增高風(fēng)險(xiǎn)增加1.214倍(95%CI：1.035～1.423，P=0.017)；島葉受累者SHR增高風(fēng)險(xiǎn)增加2.641倍(95%CI：1.065～6.547，P=0.036)。見表2。

2.4 老年急性前循環(huán)腦梗死病人SH危險(xiǎn)因素分析 采用二元Logistic回歸分析年齡、性別、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及島葉累及是否為老年急性前循環(huán)腦梗死病人發(fā)生SH的風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，累及島葉是老年急性前循環(huán)腦梗死病人SH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.917，95%CI：1.028～7.308，P=0.041)。見表3。

表3 老年急性前循環(huán)腦梗死病人SH危險(xiǎn)因素分析

3 討論

應(yīng)激或損傷可通過改變神經(jīng)激素水平影響機(jī)體正常的葡萄糖代謝，導(dǎo)致血糖短暫性升高，稱為SH[12]。目前主要用SHR和血清葡萄糖和(或) HbA1c兩種方法評(píng)價(jià)SH強(qiáng)度[13]。SHR較后者可以更好地控制背景血糖的干擾，準(zhǔn)確反映SH強(qiáng)度。NIHSS評(píng)分是臨床上評(píng)估卒中嚴(yán)重程度的常見方法。MRI評(píng)估是否有島葉累及也是臨床研究中常用的可靠方法。本研究納入老年急性前循環(huán)梗死病人，分析發(fā)現(xiàn)SHR隨NIHSS評(píng)分升高呈上升趨勢(shì)，NIHSS評(píng)分每升高1分，SHR增高風(fēng)險(xiǎn)增加1.214倍(P=0.017)；累及島葉使老年急性前循環(huán)腦梗死病人SH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加到2.917倍(P=0.041)。

腦卒中急性期出現(xiàn)應(yīng)激性血糖升高，并隨病程轉(zhuǎn)歸血糖逐漸恢復(fù)正常[2]。以往臨床研究表明，SH與非糖尿病或血糖控制良好的急性缺血性腦卒中病人預(yù)后相關(guān)[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，SH可加重缺血性腦損傷[15]。卒中后高血糖可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、自由基生成增加、炎癥反應(yīng)以及免疫功能障礙，神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生增多，更多的神經(jīng)元死亡，加重腦損傷，老年危重病人對(duì)此更為敏感[16-17]。但卒中前血糖狀態(tài)并不能預(yù)測(cè)卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后[3-4]。本研究也發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與NIHSS評(píng)分無相關(guān)性。Allport等[3]的臨床研究提示，卒中嚴(yán)重程度與卒中后高血糖相關(guān)。本研究進(jìn)一步證實(shí)，老年急性前循環(huán)梗死病人卒中越嚴(yán)重(NIHSS評(píng)分越高)，應(yīng)激性血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)越大。

應(yīng)激性血糖升高是應(yīng)激后多系統(tǒng)共同參與的復(fù)雜過程，其可能機(jī)制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活[12]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的組成部分。交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加，可刺激下丘腦葡萄糖代謝增多，從而導(dǎo)致高血糖[18]。島葉皮層與下丘腦相關(guān)區(qū)域皮層相連，影響自主神經(jīng)功能[19]。島葉梗死可上調(diào)交感神經(jīng)中樞、內(nèi)臟活動(dòng)通路，刺激交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。相關(guān)臨床研究已證實(shí)，島葉梗死病人交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致心臟收縮功能障礙、心肌損傷、心律失常和高血糖[20]。本研究側(cè)重探討老年前循環(huán)梗死病人SH的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，梗死累及島葉組SHR升高比例較未累及島葉組顯著增加，是未累及島葉組的2.641倍，而2組HbA1c水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)一步將SHR≥1.14定義為SH，行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示累及島葉是老年急性前循環(huán)腦梗死病人SH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.917，95%CI為1.028～7.308，P=0.041)，結(jié)論和既往非老年人群研究結(jié)果類似。但是，本研究未發(fā)現(xiàn)卒中嚴(yán)重程度(NIHSS評(píng)分)和SH(SHR≥1.14)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，這與Allport等[3]研究結(jié)論不同?？蓮娜齻€(gè)方面解釋這種差異，首先，Allport等研究的對(duì)象為30例急性腦梗死且不僅限于老年病人，而本研究入選的75例病人年齡均≥60歲；其次，Allport等的研究SH定義為HbA1c水平正常而入院血糖>8 mmol/L，本研究則采用了SHR≥1.14定義SH；再次，本研究中病人的NIHSS評(píng)分值較Allport等入選病人的低。此外，這種差異可能提示了老年人生理功能脆弱[8]，島葉受損后容易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂[20]，導(dǎo)致應(yīng)激性血糖升高。

綜上所述，老年急性腦梗死病人島葉受累是發(fā)生SH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因本研究的研究對(duì)象為連續(xù)入選的老年人且為回顧性研究，部分病人缺乏HbA1c結(jié)果而被排除，故符合納入標(biāo)準(zhǔn)的樣本量較少；此外，還缺乏其他急性應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，如皮質(zhì)醇或去甲腎上腺素。因此，本研究結(jié)果需更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，島葉在急性應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，參與卒中后高血糖的發(fā)生發(fā)展，老年急性島葉卒中病人需關(guān)注血糖變化，避免應(yīng)激性血糖升高導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷造成病人不良結(jié)局。