郭明日，朱彧，孫海柏

近年來，由非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculosis mycobacterium，NTM）感染所引起的NTM病呈增加趨勢［1-2］。膿腫分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium abscessuscomplex，MABC）是最常見的NTM菌種。MABC對(duì)絕大多數(shù)抗結(jié)核藥物及大部分普通抗生素均有耐藥性，治療MABC感染所致的NTM病非常困難［3］。目前，臨床用于治療MABC感染的藥物以克拉霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為主，阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南及喹諾酮類等抗生素效果有限。另外，MABC不同亞種對(duì)克拉霉素等藥物治療反應(yīng)存在異質(zhì)性，精準(zhǔn)的MABC亞種鑒定對(duì)確定聯(lián)合用藥方案具有重要參考價(jià)值［4-5］。然而，目前國內(nèi)上市的商品化試劑盒僅能鑒定到MABC，僅有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室可鑒定MABC亞種?，F(xiàn)就MABC的體外藥敏試驗(yàn)及目前用于治療MABC感染所致NTM病主要藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 MABC的亞種分型

NTM分為快速生長型和緩慢生長型。固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)7 d肉眼可見菌落的為快速生長型，需要7 d以上才可見菌落的為緩慢生長型［1］。MABC是最常見的快速生長型NTM，在快速生長型NTM肺病中分離率為65%～80%，占第1位［3］。MABC主要引起皮膚、軟組織及肺部的感染，人體所有器官均可受累［4，6］。同源基因序列差異鑒定是菌種鑒定的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，NTM菌種鑒定最常用的同源序列包括16 S rRNA（small subunit ribosomal RNA，rrs）、16 S-23 S rRNA基因間隔區(qū)（internal transcribed spacer，ITS）、RNA聚 合 酶 的 亞 基B（RNA polymerase subunit，rpoB）、熱休克蛋白65（hot shock protein 65，hsp65）和紅霉素核糖體甲基化酶（41）［erythromycin ribosome methyltransferase，erm（41）］［7］。聯(lián)合使用上述5個(gè)同源序列進(jìn)行MABC鑒定可將其分為膿腫亞種（M.abscessussubsp.abscessus）、馬賽亞種（M.abscessussubsp.massiliense）和bolletii亞 種（M.abscessussubsp.bolletii）［6］。MABC的亞種分型經(jīng)歷了3次改變：2006年首次將其分為膿腫分枝桿菌（M.abscessus）、馬賽分枝桿菌（M.massiliense）和bolletii分枝桿菌（M.bolletii）；2011年合并為MABC膿腫亞種和MABCbolletii亞種；2013年重新將其分類為膿腫亞種、馬賽亞種和bolletii亞種［6］。2015年美國胸科協(xié)會(huì)最終建議將MABC分為膿腫亞種、馬賽亞種和bolletii亞種［8］。

2 MABC的體外藥敏試驗(yàn)

《臨床微生物手冊(cè)（第12版）》、美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的分枝桿菌藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（2018版）推薦微量肉湯稀釋法用于快速生長型NTM的藥敏試驗(yàn)，快速生長型NTM需測試藥物包括阿米卡星、頭孢西丁、環(huán)丙沙星、克拉霉素、多西環(huán)素（或米諾環(huán)素）、亞胺培南、利奈唑胺、莫西沙星、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑和妥布霉素［9-10］。MABC屬于快速生長型NTM中最常見的菌種，需進(jìn)行上述除妥布霉素之外其他藥物的藥敏試驗(yàn)［10］。CLSI標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程推薦使用陽離子調(diào)節(jié)后的MH肉湯（cation-adjusted Mueller-Hinton broth，CAMHB）培養(yǎng)基進(jìn)行快速生長型NTM（包括MABC）的藥敏試驗(yàn)，判讀標(biāo)準(zhǔn)見表1；質(zhì)控菌株及其最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）值參考范圍，見表2［10］。

Tab.1 Criteria for drug sensitivity test of fast growing mycobacterium by broth microdilution method表1 快速生長型分枝桿菌微量肉湯稀釋法藥敏試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)

我國《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》指出，大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與MABC肺病治療失敗有關(guān)，頭孢西丁、阿米卡星、復(fù)方新諾明等耐藥與肺外MABC病治療失敗有關(guān)［1］。因此，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室鑒定為MABC的NTM病患者進(jìn)行上述8～10種藥敏試驗(yàn)極為重要，其中克拉霉素、阿米卡星和頭孢西丁體外抗菌活性最高［10-11］。MABC藥敏試驗(yàn)時(shí)，為了適合MABC的生長，MH肉湯培養(yǎng)基需采用Ca2+和Mg2+進(jìn)行調(diào)節(jié)，藥物濃度采取倍比稀釋，接種細(xì)菌數(shù)量通常建議為1×104～5×104CFU∕孔，接種體積為0.1 mL∕孔，在28～30℃環(huán)境下培養(yǎng)72 h后開始觀察其生長情況。當(dāng)藥敏板對(duì)照孔中質(zhì)控菌株生長至出現(xiàn)明顯混濁或塊狀菌落、實(shí)驗(yàn)孔出現(xiàn)渾濁或孔底有細(xì)菌沉積時(shí)，開始記錄其藥物MIC值，否則需繼續(xù)培養(yǎng)直至第5天；但若第5天時(shí)對(duì)照孔細(xì)菌生長仍不明顯則需重新進(jìn)行試驗(yàn)。所測試藥物中除克拉霉素外，讀取MIC值時(shí)間不能超過5 d［10］。

3 MABC對(duì)常用抗生素的耐藥機(jī)制

3.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 目前，臨床上用于治療MABC感染的大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的克拉霉素和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素，2種藥物均通過不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50 S大亞基上，抑制蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用［12］?？死顾乜筂ABC的MIC為0.25～64.00 mg∕L，阿奇霉素為0.125～128.000 mg∕L。23 S rRNA（large subunit ribosomal RNA，rrl）為細(xì)菌核糖體50 S大亞基成分，rrl基因突變與MABC對(duì)克拉霉素的獲得性耐藥有關(guān)，rrl基因2058位和2059位的A堿基突變可導(dǎo)致克拉霉素與核糖體的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生耐藥［13］。此外，Vester等［14］研究認(rèn)為，rrl基因的2057位、2611位的A堿基點(diǎn)突變與MABC對(duì)克拉霉素的中低水平耐藥有關(guān)。然而，Luo等［4］研究發(fā)現(xiàn)，一株MABC膿腫亞種中rrl基因2057位點(diǎn)突變，但對(duì)克拉霉素產(chǎn)生了高水平耐藥，MIC＞256 mg∕L。因此，關(guān)于rrl基因突變位點(diǎn)與克拉霉素的耐藥水平的關(guān)系仍不明確。

Tab.2 Reference ranges of MIC value of quality control strains in drug sensitivity test of fast growing mycobacterium表2 快速生長型分枝桿菌藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株MIC值參考范圍 （mg∕L）

研究發(fā)現(xiàn)，erm（41）與MABC對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的誘導(dǎo)性耐藥有關(guān)［15］。MABC膿腫亞種和bolletii亞種的erm（41）基因序列第28位堿基存在多態(tài)性，多態(tài)性包括T28序列型和C28序列型，只有T28序列型與克拉霉素誘導(dǎo)性耐藥有關(guān)，erm（41）的C28序列型則與克拉霉素敏感有關(guān)［15］。馬賽亞種的erm（41）基因由于存在64位點(diǎn)、65位點(diǎn)和276 bp片段的缺失，erm（41）基因不能正常發(fā)揮作用，其對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?zé)o誘導(dǎo)性耐藥現(xiàn)象［15］。Yoshida等［16］對(duì)55例MABC患者的分析發(fā)現(xiàn)，患者中攜帶膿腫亞種28例，其中T28序列型25例（89.2%）、C28序列型3例（10.8%）；馬賽亞種25例，全部為T28序列型；bolletii亞種2例，全部為T28序列型；該研究結(jié)果顯示，51株菌在第3天時(shí)對(duì)克拉霉素敏感，全部菌株培養(yǎng)至14 d時(shí)，膿腫亞種的25株T28序列型發(fā)生耐藥，而3株C28序列型的膿腫亞種及25株馬賽亞種均未對(duì)克拉霉發(fā)生耐藥現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，whiB7轉(zhuǎn)錄因子在MABC對(duì)克拉霉素的erm（41）相關(guān)誘導(dǎo)性耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，whiB7可正向調(diào)控erm（41）表達(dá)，敲除whiB7可使MABC對(duì)克拉霉素由耐藥轉(zhuǎn)為敏感［17］。因此，whiB7有望成為MABC的一個(gè)潛在靶標(biāo)用于新藥設(shè)計(jì)。

3.2 氨基糖苷類藥物 臨床上氨基糖苷類抗生素主要用于需氧革蘭陰性桿菌所致全身感染的治療，其中阿米卡星是治療NTM病常用且有效的藥物。阿米卡星通過抑制NTM蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生殺菌作用。阿米卡星抗MABC的MIC為8～16 mg∕L，MABC的16 S rRNA基因位點(diǎn)突變T1406A、A1408G、C1409T及G1491T與MABC對(duì)阿米卡星耐藥有關(guān)［11］。此外，whiB7過表達(dá)可使核糖體蛋白S12基因（ribosomal protein S12，rpsL）、阿米卡星耐藥相關(guān)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2基因（amikacin resistance N-acetyltransferase，eis2）及多藥外排轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（multidrug-efflux transporter，tap）表達(dá)增加，從而引起MABC對(duì)阿米卡星產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象［2］。

MABC所致NTM病的治療用藥不規(guī)范也是導(dǎo)致耐藥的重要原因。采用亞抑菌濃度的阿米卡星作用于MABC后，MABC菌落形態(tài)由光滑型轉(zhuǎn)為粗糙型，聚集性和黏附性增加，抵抗巨噬細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，被吞噬入巨噬細(xì)胞的MABC生存及增殖能力增強(qiáng)，巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能力增強(qiáng)，從而加劇了炎癥反應(yīng)［18］。該研究提示，臨床在治療MABC感染時(shí)，需使用足夠劑量的氨基糖苷類抗生素。

3.3 喹諾酮類藥物 喹諾酮類藥物按照研發(fā)先后順序及抗菌性能分為4代，其中第1、2代因療效差和不良反應(yīng)較多，臨床上已很少用。目前，臨床上應(yīng)用于NTM病治療的喹諾酮類藥物主要是第3代的環(huán)丙沙星和第4代的莫西沙星，2種藥可抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位而阻止DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生殺菌效果。環(huán)丙沙星和莫西沙星對(duì)鳥-胞內(nèi)分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等緩慢生長型NTM作用較強(qiáng)，而對(duì)快速生長型NTM如MABC抗菌活性較弱，抗MABC的MIC為0.06～32.00 mg∕L［1］。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素耐藥的MABC肺病患者推薦使用喹諾酮類藥物，如莫西沙星［19］。研究表明，編碼DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位（DNA gyrase subunit A，gyrA）和B亞單位（DNA gyrase subunit B，gyrB）基因突變，以及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的A亞單位編碼基因parC和B亞單位編碼基因parE發(fā)生突變?yōu)榧?xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，其中g(shù)yrA和parC的喹諾酮耐藥決定區(qū)域（QRDR）突變可導(dǎo)致喹諾酮類藥物作用靶點(diǎn)改變而不能發(fā)揮殺菌作用；gyrA亞單位第90、96位氨基酸和gyrB亞單位第492位氨基酸發(fā)生突變參與了MABC對(duì)環(huán)丙沙星等喹諾酮類藥物的耐藥［20］。然而，另一項(xiàng)研究顯示，膿腫分枝桿菌gyrA和gyrB基因的突變形式與左氧氟沙星和莫西沙星的耐藥沒有明確的相關(guān)性，僅4%對(duì)喹諾酮耐藥的膿腫亞種分離株和5%的馬賽亞種分離株存在gyrA和gyrB基因突變［21］。因此，MABC及其他NTM對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制仍不明確。

3.4 四環(huán)素類藥物 四環(huán)素類藥物主要有天然類和半合成類，其中天然類四環(huán)素類藥物基本已淘汰，半合成類的四環(huán)素類藥物如米諾環(huán)素和多西環(huán)素（又名強(qiáng)力霉素）對(duì)MABC有較強(qiáng)的抗菌活性。其通過與細(xì)菌核糖體30 S小亞基結(jié)合，阻止氨基酰-轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）與小亞基結(jié)合，從而阻斷蛋白質(zhì)合成。既往臨床常用的四環(huán)素類藥物之一替加環(huán)素對(duì)MABC有較強(qiáng)的抗菌活性，MIC為≤0.5～4.0 mg∕L，但 多 數(shù)MABC對(duì) 多 西 環(huán) 素 耐 藥［22-23］。MABC對(duì)多西環(huán)素的耐藥是由于MABC單加氧酶（MabTetX）滅活了多西環(huán)素，但替加環(huán)素不是MabTetX作用的底物。研究顯示，脫水四環(huán)素（anhydrotetracycline，ATc）可潛在抑制MabTetX，從而降低多西環(huán)素對(duì)MABC的MIC值［24］。因此，設(shè)計(jì)可抑制MabTetX活性的化合物可降低MABC對(duì)多西環(huán)素的耐藥性。盡管替加環(huán)素體外對(duì)MABC有較強(qiáng)的抗菌活性，但使用替加環(huán)素者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，甚至多器官功能衰竭［24］。最近，新發(fā)現(xiàn)了2個(gè)四環(huán)素類似物奧瑪達(dá)環(huán)素（omadacycline）和艾拉環(huán)素（eravacycline），前者對(duì)MABC標(biāo)準(zhǔn)株ATCC19977的MIC值近似于替加環(huán)素，為1 mg∕L，艾拉環(huán)素MIC值為0.5 mg∕L［22］。相較替加環(huán)素，奧瑪達(dá)環(huán)素和艾拉環(huán)素致惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)明顯減少［25］。因此，這2個(gè)四環(huán)素新類似物有望更多地應(yīng)用于MABC肺病的治療中。

3.5 β內(nèi)酰胺類藥物 目前，用于MABC病治療的β內(nèi)酰胺類藥物主要為亞胺培南-西司他丁復(fù)方制劑、頭孢西丁等，其作用機(jī)制為與多種青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding protein，PBP）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。β內(nèi)酰胺類藥物耐藥主要通過產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶、PBP的改變和細(xì)胞外膜通透性改變這3種機(jī)制發(fā)生［12］。MABC對(duì)亞胺培南的耐藥問題值得廣泛重視。部分研究顯示，亞胺培南耐藥率超過了60%［26-27］。亞胺培南和β內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合用藥可降低其耐藥率。新近發(fā)現(xiàn)了一種新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑—N，N，N'，N'-四（2-吡啶甲基）乙二胺［N，N，N'，N'-tetrakis（2-pyridylmethyl）ethane-1，2-diamine，TPEN］，其與亞胺培南的聯(lián)合抑菌試驗(yàn)顯示，100%的亞胺培南耐藥菌株和79.2%的中介菌株轉(zhuǎn)為對(duì)亞胺培南敏感，亞胺培南的50%最低抑菌濃度（50% minimun inhibitory concentration，MIC50）由16 mg∕L降 至4 mg∕L，90%最 低 抑 菌 濃度（90% minimun inhibitory concentration，MIC90）由64 mg∕L降至8 mg∕L［26］。此外，亞胺培南對(duì)MABC的MIC值即使超過了CLSI所規(guī)定的敏感∕中介臨界值，并不意味著其不能用于臨床，因?yàn)閬啺放嗄下?lián)合β內(nèi)酰胺酶抑制劑可提高其療效，且亞胺培南與阿米卡星、阿維巴坦（avibactam）、利福布丁等藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同或相加抗菌效應(yīng)［28］。因此，亞胺培南體外藥敏試驗(yàn)?zāi)退幉⒉挥绊懫湓贛ABC感染治療中應(yīng)用。

此外，某些β內(nèi)酰胺類藥物之間對(duì)MABC也具有協(xié)同抑菌作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，頭孢他啶與頭孢洛林或亞胺培南聯(lián)用后，頭孢洛林抗MABC的MIC90和MIC50分別為32和16 mg∕L，亞胺培南抗MABC的MIC90和MIC50分別為8和2 mg∕L，頭孢洛林聯(lián)用頭孢他啶后MIC90和MIC50降為1和0.25 mg∕L，亞胺培南聯(lián)用頭孢他啶后MIC90和MIC50降為2和0.5 mg∕L，說明頭孢他啶與頭孢洛林或亞胺培南聯(lián)用具有較好的對(duì)MABC的協(xié)同抑菌效應(yīng)［29］。因此，β內(nèi)酰胺類藥物在MABC病治療中具有重要價(jià)值。

3.6 MABC病其他治療藥物及其耐藥機(jī)制 利福布丁是由利福霉素-S衍生而來的半合成抗生素，其不僅可與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用于治療各型結(jié)核病，也可用于NTM病的治療。利福布丁對(duì)MABC 3個(gè)亞種的殺菌試驗(yàn)顯示，MIC90介于3～5 mg∕L，而90%最低殺菌濃度（90% minimum bactericidal concentration，MBC90）約為MIC90的2倍，其殺菌活性接近甚至優(yōu)于克拉霉素，且MABC未發(fā)生誘導(dǎo)性耐藥現(xiàn)象，提示利福布丁可作為潛在的MABC抗菌藥物［30］。另外的幾項(xiàng)研究也證實(shí)，利福布丁在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)MABC均具有較好的抗菌活性，對(duì)MABC的粗糙型菌落較光滑型菌落具有更好的抗菌活性，且對(duì)于克拉霉素耐藥的MABC菌株仍然有效［31-33］。此外，利福布丁與克拉霉素、替加環(huán)素具有協(xié)同抑菌作用，三者同時(shí)使用可使利福布丁的MIC值下降近80%，克拉霉素和替加環(huán)素的MIC值也有40%～80%的下降，提示在MABC病治療時(shí)需充分考慮不同藥物的協(xié)同作用，使其能達(dá)到最佳治療效果［33］。利福布丁和克拉霉素體外協(xié)同抑菌試驗(yàn)研究顯示，利福布丁可通過抑制whiB7和erm（41）基因的表達(dá)，從而抑制MABC對(duì)克拉霉素的誘導(dǎo)性耐藥［34］。因此，利福布丁與克拉霉素聯(lián)用有可能將克拉霉素耐藥株轉(zhuǎn)為敏感株，不過體內(nèi)是否也具有同樣的效果尚需進(jìn)行相關(guān)研究。

目前，貝達(dá)喹啉主要用于耐多藥肺結(jié)核的治療，對(duì)非增殖期的結(jié)核分枝桿菌具有殺菌作用，臨床應(yīng)用可縮短化療療程［35］。最近有研究顯示，磷酸鹽緩沖液（phosphate-buffered saline，PBS）環(huán)境中放置MABC 14 d可使MABC處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，從而模擬出MABC的非增殖期狀態(tài)；采用MABC在CAMHB培養(yǎng)基中培養(yǎng)的方式可模擬出MABC的增殖期狀態(tài)［36］。在MABC非增殖期和增殖期不同狀態(tài)下，貝達(dá)喹啉和利福布丁各自單獨(dú)使用時(shí)，貝達(dá)喹啉僅對(duì)非增殖期MABC具有殺菌活性，利福布丁僅對(duì)增殖期的MABC具有殺菌活性，但當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)非增殖期和增殖期的MABC均具有殺菌活性。此外，阿米卡星、貝達(dá)喹啉與利福布丁三藥聯(lián)用時(shí)可進(jìn)一步增強(qiáng)貝達(dá)喹啉和利福布丁兩藥聯(lián)用時(shí)對(duì)非增殖期MABC的殺菌活性［36］。TetR是一個(gè)在多種細(xì)菌中普遍存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族，TetR家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子MAB_2299c參與調(diào)控了2個(gè)外排泵蛋白（Mycobacterial membrane protein，Mmp）的mmpS和mmpL基因表達(dá)，進(jìn)而參與了MABC對(duì)氯法齊明和貝達(dá)喹啉的交叉耐藥，敲除mmpS和mmpL基因后MABC對(duì)2種藥物的敏感性提高［37］。另一項(xiàng)研究也顯示，采用細(xì)菌膜外排泵抑制劑維拉帕米（verapamil）和利血平（reserpine）可分別使100%和54.8%的MABC分離株對(duì)貝達(dá)喹啉的敏感性提高，認(rèn)為維拉帕米和利血平對(duì)貝達(dá)喹啉治療MABC感染可能具有輔助價(jià)值［38］。

4 結(jié)語

目前，MABC是已知快速生長型NTM中對(duì)多種藥物耐藥率最高的菌種，隨著近些年對(duì)MABC亞種分型重要性的認(rèn)識(shí)及同源序列測序用于亞種鑒定技術(shù)的成熟，未來針對(duì)MABC不同亞種的精準(zhǔn)診療勢在必行。目前，NTM的藥敏試驗(yàn)尚未在國內(nèi)多數(shù)實(shí)驗(yàn)室開展，專門針對(duì)快速生長型NTM開展的藥敏試驗(yàn)更是鮮見，這也加劇了MABC病治療的難度。按照CLSI藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及我國NTM病診斷和治療指南（2020版）進(jìn)行MABC藥敏試驗(yàn)，對(duì)疾病的治療具有重要價(jià)值。MABC的多種藥物聯(lián)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示多種藥物聯(lián)合使用具有較好的協(xié)同抑菌作用，但在臨床實(shí)際使用效果尚不明確。隨著一些耐藥結(jié)核病治療的藥物及新開發(fā)的一些抗生素應(yīng)用于MABC病的治療，有必要進(jìn)一步闡明MABC對(duì)多種藥物的耐藥機(jī)制，為MABC感染所致NTM病的治療、預(yù)防和藥物的研發(fā)提供幫助。