郭晶,李莉△,吳茜,李紅蔚,史麗霞,吳琦
新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病。SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰是病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)消失的主要標(biāo)志,有助于對(duì)疾病預(yù)后的判斷。目前研究發(fā)現(xiàn),COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素、伴低蛋白血癥、合并冠心病等情況時(shí)均會(huì)影響其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間[1-2]。另外,有研究顯示,中性粒細(xì)胞∕淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板∕淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)等炎癥指標(biāo)異??赡芘cCOVID-19的不良預(yù)后有關(guān)[3-4]。目前有研究證明,通過淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(system immune-inflammation index,SII)能夠全面反映機(jī)體內(nèi)炎癥與免疫的平衡狀態(tài),可用來(lái)預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后[5-6],但SII與COVID-19預(yù)后的相關(guān)研究鮮見。本研究旨在分析SII與COVID-19患者SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的關(guān)系,以期為臨床提供參考。
1.1 研究對(duì)象 選取2020年1—3月于天津市海河醫(yī)院住院治療并康復(fù)出院的COVID-19患者127例,男67例,女60例,年齡19~91歲,平均(49.4±15.9)歲,其中輕型2例、普通型66例、重型50例、危重型9例。以SII中位數(shù)393為界值將患者分為高SII組(≥393,64例)和低SII組(<393,63例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型、出院標(biāo)準(zhǔn)的患者。(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)惡性腫瘤患者。(2)患有血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病。(3)臨床資料或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)不全者。
1.2 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、吸煙史、發(fā)病至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、臨床分型、是否接受激素治療及入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(N)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(L)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、白蛋白(ALB)。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計(jì)算SII、NLR及PLR。SII=PLT×N∕L。
1.3 考察方法 比較高SII組和低SII組臨床資料差異。年齡分層以60歲為界。NLR、PLR和發(fā)病至入院時(shí)間均以中位數(shù)為臨界值進(jìn)行分層。核酸轉(zhuǎn)陰是指連續(xù)2次上呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)為陰性,且采樣時(shí)間至少間隔24 h,同時(shí)患者體溫恢復(fù)正常3 d以上,呼吸道癥狀好轉(zhuǎn),肺部影像學(xué)示病變較前改善。從發(fā)病至連續(xù)2次核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間間隔為轉(zhuǎn)陰時(shí)間[1-2]。記錄患者發(fā)病日期,住院期間在臨床癥狀減輕后每隔1 d進(jìn)行上呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢測(cè),直至核酸轉(zhuǎn)陰,觀察截止至2020年3月10日。本研究中觀察截止前所有患者病毒核酸均已轉(zhuǎn)陰。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示,2組間比較用2獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25,P75)表示,組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Cox回歸模型分析影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素,將單因素Cox回歸分析中P<0.1的自變量納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用Kaplan-Meier法描繪不同組間核酸轉(zhuǎn)陰曲線,Log-rankχ2進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 高SII組和低SII組一般資料比較 高SII組的男性比例、NLR、PLR、CRP均高于低SII組(P<0.05)。2組其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。
Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者一般資料比較
2.2 影響核酸轉(zhuǎn)陰的危險(xiǎn)因素分析
2.2.1 單因素分析 本研究中SII、NLR、PLR均呈偏態(tài)分布,其中位數(shù)分別為393(275,605),2.9(2.1,4.5),133.7(98.4,183.5)。以核酸轉(zhuǎn)陰(是=1,否=0)為因變量,以年齡(≥60歲=1,<60歲=0)、性別(男=1,女=0)、發(fā)病至入院時(shí)間(>5 d=1,≤5 d=0),吸煙史(有=1,無(wú)=0)、分型(重癥=1,非重癥=0)、高血壓(有=1,無(wú)=0)、糖尿?。ㄓ?1,無(wú)=0)、冠心?。ㄓ?1,無(wú)=0)、慢性肺?。ㄓ?1,無(wú)=0)、激素治療(有=1,無(wú)=0)、NLR(≥2.9=1,<2.9=0)、PLR(≥133.7=1,<133.7=0)、SII(≥393=1,<393=0)、CRP(≥10 mg∕L=1,<10 mg∕L=0),IL-6(≥10 ng∕L=1,<10 ng∕L=0)、ALB(≥40 g∕L=1,<40 g∕L=0)為自變量,進(jìn)行單因素Cox回歸模型分析,結(jié)果顯示,發(fā)病至入院時(shí)間>5 d、分型為重癥、SII≥393、NLR≥2.9、CRP≥10 mg∕L是影響核酸轉(zhuǎn)陰的危險(xiǎn)因素(P<0.01),見表2。
Tab.2 Univariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表2 影響COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的單因素Cox回歸分析
2.2.2 多因素分析 將單因素分析中P<0.1的變量即發(fā)病至入院時(shí)間、分型、SII、NLR、CRP、IL-6、慢性肺病納入多因素Cox回歸模型分析(賦值同2.2.1)。結(jié)果顯示,發(fā)病至入院時(shí)間>5 d、重癥和高SII是影響核酸轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。
Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表3 影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的Cox多因素回歸分析
2.3 不同組間Kaplan-Meier曲線分析 所有患者核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間21(16,26)d。高SII組、重癥組、發(fā)病至入院時(shí)間>5 d組的患者核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間[23(18,27)d,23(20,27)d,24(19,27)d]分別長(zhǎng)于低SII組、非重癥組、發(fā)病至入院時(shí)間≤5 d組[18(13,24)d,17(13,25)d,18(13,24)d],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2分別為12.212,12.789及11.877,P<0.05),見圖1。
Fig.1 Comparison of cumulative positive rates of Kaplan-Meier nucleic acid in patients with COVID-19 after onset under different groups圖1 不同分組下COVID-19患者發(fā)病后的Kaplan-Meier核酸累積陽(yáng)性率比較
由SARS-CoV-2引起的COVID-19已經(jīng)對(duì)全球公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅。了解核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及其影響因素對(duì)預(yù)防COVID-19的傳播至關(guān)重要。本研究中,SARS-CoV-2在上呼吸道標(biāo)本中自發(fā)病開始至核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間21(16,26)d,與部分研究結(jié)果基本一致[1,8];但不同研究之間的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間仍存在較大差異,大部分患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間在60 d內(nèi)。
部分炎癥指標(biāo)對(duì)SARS-CoV-2感染的預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。研究顯示,治療前PLR越高,患者住院時(shí)間越長(zhǎng),NLR可以預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4,9]。另有研究認(rèn)為,較高水平NLR是影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。SII是新近出現(xiàn)的免疫炎癥指標(biāo),作為NLR和PLR的結(jié)合指標(biāo),能更全面地反映機(jī)體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài),且簡(jiǎn)便易得。SII值的升高多由中性粒細(xì)胞和血小板升高,淋巴細(xì)胞降低所致。有研究對(duì)119例COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),高SII值是影響COVID-19患者的住院期間病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。Muhammad等[12]研究顯示,氣管插管組治療前的SII值明顯高于未插管組,高SII組住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)是低SII組的5.6倍。目前有關(guān)SII對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響研究鮮見。本研究顯示,SII≥393是影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明高SII者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng)。SII值越高反映了機(jī)體炎癥和免疫調(diào)控更易失衡,清除病毒的能力減弱。本研究中高SII組的NLR、PLR和CRP水平更高,說明高SII者炎癥反應(yīng)更強(qiáng),核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間也相應(yīng)延遲,證實(shí)了SII對(duì)于COVID-19的不良預(yù)后有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值,與Cogliati等[13]的結(jié)論一致,但與高惜惜等[10]研究結(jié)果不同。
有研究表明,有創(chuàng)機(jī)械通氣是COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素,間接反映了疾病的嚴(yán)重程度可能影響病毒的清除[14]。同樣為冠狀病毒感染的中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome,MERS)患者的病毒RNA脫落動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明,重癥患者下呼吸道的病毒分泌持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于輕癥患者[15]。Xu等[14]研究表明,早期住院可能會(huì)降低COVID-19患者從輕癥發(fā)展到重癥的概率。本研究結(jié)果顯示,患者發(fā)病至入院時(shí)間>5 d是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明延遲入院可能與不良預(yù)后有關(guān),更早的治療可能有更優(yōu)的結(jié)局。
本研究結(jié)果顯示,低蛋白血癥、合并冠心病等不是核酸轉(zhuǎn)陰的影響因素,與相關(guān)研究[1]不同。此外,本研究顯示,激素治療對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)影響,與部分研究結(jié)果一致[8,16-17]。然而,也有研究顯示,糖皮質(zhì)激素治療可以延長(zhǎng)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間[2,13]。這與本研究結(jié)論不同,考慮可能與激素使用時(shí)機(jī)、劑量、療程、樣本量等差異有關(guān)。
綜上所述,SII是反映機(jī)體炎癥及免疫狀態(tài)的綜合指標(biāo),簡(jiǎn)便易得,可以作為COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的預(yù)測(cè)因素。但是,本研究仍存在一些局限性,如樣本量較小、納入的患者來(lái)自單中心、截?cái)嘀祪H依據(jù)本研究數(shù)據(jù)的中位數(shù)設(shè)定等,今后尚需多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。