郭晶，李莉△，吳茜，李紅蔚，史麗霞，吳琦

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的急性呼吸道傳染病。SARS-CoV-2核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰是病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)消失的主要標(biāo)志，有助于對(duì)疾病預(yù)后的判斷。目前研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素、伴低蛋白血癥、合并冠心病等情況時(shí)均會(huì)影響其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間［1-2］。另外，有研究顯示，中性粒細(xì)胞∕淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板∕淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等炎癥指標(biāo)異?？赡芘cCOVID-19的不良預(yù)后有關(guān)［3-4］。目前有研究證明，通過淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（system immune-inflammation index，SII）能夠全面反映機(jī)體內(nèi)炎癥與免疫的平衡狀態(tài)，可用來(lái)預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后［5-6］，但SII與COVID-19預(yù)后的相關(guān)研究鮮見。本研究旨在分析SII與COVID-19患者SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的關(guān)系，以期為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1—3月于天津市海河醫(yī)院住院治療并康復(fù)出院的COVID-19患者127例，男67例，女60例，年齡19～91歲，平均（49.4±15.9）歲，其中輕型2例、普通型66例、重型50例、危重型9例。以SII中位數(shù)393為界值將患者分為高SII組（≥393，64例）和低SII組（＜393，63例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型、出院標(biāo)準(zhǔn)的患者。（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤患者。（2）患有血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病。（3）臨床資料或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)不全者。

1.2 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、吸煙史、發(fā)病至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、臨床分型、是否接受激素治療及入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（N）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（L）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、白蛋白（ALB）。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計(jì)算SII、NLR及PLR。SII=PLT×N∕L。

1.3 考察方法 比較高SII組和低SII組臨床資料差異。年齡分層以60歲為界。NLR、PLR和發(fā)病至入院時(shí)間均以中位數(shù)為臨界值進(jìn)行分層。核酸轉(zhuǎn)陰是指連續(xù)2次上呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)為陰性，且采樣時(shí)間至少間隔24 h，同時(shí)患者體溫恢復(fù)正常3 d以上，呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)示病變較前改善。從發(fā)病至連續(xù)2次核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間間隔為轉(zhuǎn)陰時(shí)間［1-2］。記錄患者發(fā)病日期，住院期間在臨床癥狀減輕后每隔1 d進(jìn)行上呼吸道標(biāo)本病毒核酸檢測(cè)，直至核酸轉(zhuǎn)陰，觀察截止至2020年3月10日。本研究中觀察截止前所有患者病毒核酸均已轉(zhuǎn)陰。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，2組間比較用2獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Cox回歸模型分析影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素，將單因素Cox回歸分析中P＜0.1的自變量納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用Kaplan-Meier法描繪不同組間核酸轉(zhuǎn)陰曲線，Log-rankχ2進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高SII組和低SII組一般資料比較 高SII組的男性比例、NLR、PLR、CRP均高于低SII組（P＜0.05）。2組其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2組患者一般資料比較

2.2 影響核酸轉(zhuǎn)陰的危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 單因素分析 本研究中SII、NLR、PLR均呈偏態(tài)分布，其中位數(shù)分別為393（275，605）,2.9（2.1,4.5），133.7（98.4,183.5）。以核酸轉(zhuǎn)陰（是=1，否=0）為因變量，以年齡（≥60歲=1，＜60歲=0）、性別（男=1，女=0）、發(fā)病至入院時(shí)間（＞5 d=1，≤5 d=0），吸煙史（有=1，無(wú)=0）、分型（重癥=1，非重癥=0）、高血壓（有=1，無(wú)=0）、糖尿?。ㄓ?1，無(wú)=0）、冠心?。ㄓ?1，無(wú)=0）、慢性肺?。ㄓ?1，無(wú)=0）、激素治療（有=1，無(wú)=0）、NLR（≥2.9=1，＜2.9=0）、PLR（≥133.7=1，＜133.7=0）、SII（≥393=1，＜393=0）、CRP（≥10 mg∕L=1，＜10 mg∕L=0），IL-6（≥10 ng∕L=1，＜10 ng∕L=0）、ALB（≥40 g∕L=1，＜40 g∕L=0）為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，發(fā)病至入院時(shí)間＞5 d、分型為重癥、SII≥393、NLR≥2.9、CRP≥10 mg∕L是影響核酸轉(zhuǎn)陰的危險(xiǎn)因素（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Univariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表2 影響COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的單因素Cox回歸分析

2.2.2 多因素分析 將單因素分析中P＜0.1的變量即發(fā)病至入院時(shí)間、分型、SII、NLR、CRP、IL-6、慢性肺病納入多因素Cox回歸模型分析（賦值同2.2.1）。結(jié)果顯示，發(fā)病至入院時(shí)間＞5 d、重癥和高SII是影響核酸轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of the time of nucleic acid turning negative in patients with COVID-19表3 影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的Cox多因素回歸分析

2.3 不同組間Kaplan-Meier曲線分析 所有患者核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間21（16，26）d。高SII組、重癥組、發(fā)病至入院時(shí)間＞5 d組的患者核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間［23（18，27）d，23（20，27）d，24（19，27）d］分別長(zhǎng)于低SII組、非重癥組、發(fā)病至入院時(shí)間≤5 d組［18（13，24）d，17（13，25）d，18（13，24）d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2分別為12.212，12.789及11.877，P＜0.05），見圖1。

Fig.1 Comparison of cumulative positive rates of Kaplan-Meier nucleic acid in patients with COVID-19 after onset under different groups圖1 不同分組下COVID-19患者發(fā)病后的Kaplan-Meier核酸累積陽(yáng)性率比較

3 討論

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已經(jīng)對(duì)全球公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅。了解核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及其影響因素對(duì)預(yù)防COVID-19的傳播至關(guān)重要。本研究中，SARS-CoV-2在上呼吸道標(biāo)本中自發(fā)病開始至核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間21（16，26）d，與部分研究結(jié)果基本一致［1,8］；但不同研究之間的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間仍存在較大差異，大部分患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間在60 d內(nèi)。

部分炎癥指標(biāo)對(duì)SARS-CoV-2感染的預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。研究顯示，治療前PLR越高，患者住院時(shí)間越長(zhǎng)，NLR可以預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4,9］。另有研究認(rèn)為，較高水平NLR是影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。SII是新近出現(xiàn)的免疫炎癥指標(biāo)，作為NLR和PLR的結(jié)合指標(biāo)，能更全面地反映機(jī)體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)，且簡(jiǎn)便易得。SII值的升高多由中性粒細(xì)胞和血小板升高，淋巴細(xì)胞降低所致。有研究對(duì)119例COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高SII值是影響COVID-19患者的住院期間病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。Muhammad等［12］研究顯示，氣管插管組治療前的SII值明顯高于未插管組，高SII組住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)是低SII組的5.6倍。目前有關(guān)SII對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間影響研究鮮見。本研究顯示，SII≥393是影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明高SII者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng)。SII值越高反映了機(jī)體炎癥和免疫調(diào)控更易失衡，清除病毒的能力減弱。本研究中高SII組的NLR、PLR和CRP水平更高，說明高SII者炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間也相應(yīng)延遲，證實(shí)了SII對(duì)于COVID-19的不良預(yù)后有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值，與Cogliati等［13］的結(jié)論一致，但與高惜惜等［10］研究結(jié)果不同。

有研究表明，有創(chuàng)機(jī)械通氣是COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，間接反映了疾病的嚴(yán)重程度可能影響病毒的清除［14］。同樣為冠狀病毒感染的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者的病毒RNA脫落動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，重癥患者下呼吸道的病毒分泌持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于輕癥患者［15］。Xu等［14］研究表明，早期住院可能會(huì)降低COVID-19患者從輕癥發(fā)展到重癥的概率。本研究結(jié)果顯示，患者發(fā)病至入院時(shí)間＞5 d是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明延遲入院可能與不良預(yù)后有關(guān)，更早的治療可能有更優(yōu)的結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，低蛋白血癥、合并冠心病等不是核酸轉(zhuǎn)陰的影響因素，與相關(guān)研究［1］不同。此外，本研究顯示，激素治療對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)影響，與部分研究結(jié)果一致［8,16-17］。然而，也有研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療可以延長(zhǎng)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間［2,13］。這與本研究結(jié)論不同，考慮可能與激素使用時(shí)機(jī)、劑量、療程、樣本量等差異有關(guān)。

綜上所述，SII是反映機(jī)體炎癥及免疫狀態(tài)的綜合指標(biāo)，簡(jiǎn)便易得，可以作為COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的預(yù)測(cè)因素。但是，本研究仍存在一些局限性，如樣本量較小、納入的患者來(lái)自單中心、截?cái)嘀祪H依據(jù)本研究數(shù)據(jù)的中位數(shù)設(shè)定等，今后尚需多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。