葉森，王宏賓

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫(yī)院 普通外科，青海 西寧 810000)

1 細胞因子概述

細胞因子是由刺激劑誘導多種細胞合成并分泌的具有廣泛生物學活性的低分子蛋白或多肽，參與細胞間信號傳導。細胞因子可分為白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)等。細胞因子具有調(diào)節(jié)固有免疫、適應性免疫、損傷組織修復等多種生物學功能[1]。本文重點介紹IL-10、IFN-γ在肝臟相關疾病的研究進展。

1.1 IL-10

白細胞介素-10(IL-10)是一種具有多種表型效應的細胞因子。它最初被發(fā)現(xiàn)是輔助性T細胞活化的產(chǎn)物，現(xiàn)在幾乎所有的活化免疫細胞，包括B細胞、肥大細胞、粒細胞和多種T細胞亞群均可產(chǎn)生，其主要作用是抗炎、抑制或自我調(diào)節(jié)[2]。

1.2 IFN-γ

1965年，Wheelock首先研究發(fā)現(xiàn)，植物凝血素可以刺激白細胞產(chǎn)生一種抗病毒物質(zhì)，即IFN-γ。IFN-γ主要由Th1細胞、細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(Natural killer T cells)等分泌，在抗腫瘤和抗病毒免疫中起關鍵作用[3]。

2 肝臟相關疾病概述

肝臟相關疾病是發(fā)生在肝臟所有疾病的總稱，炎癥是慢性肝病、肝纖維化、肝硬化和肝癌、肝寄生蟲病最突出的特征之一。引起肝臟炎癥最常見的原因為HBV感染，全世界有超過3.5億人感染乙肝病毒，每年約有100萬人死于慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B，CHB)相關并發(fā)癥。肝硬化是多種慢性肝病的終末期癥狀，多種細胞因子參與肝硬化的發(fā)生和發(fā)展，肝硬化可能成為一種可治療甚至可逆的疾病[4]。Lakner AM等學者證明HSCs從靜止狀態(tài)轉變?yōu)榧せ顮顟B(tài)即肝星狀細胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)活化是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的關鍵，也是膠原沉積的主要原因[5]。目前，肝癌的發(fā)病率一直居高不下，因其轉移能力強、惡性程度高而具有較高的死亡率。目前臨床上常規(guī)手術治療輔以放、化療，但效果有限，復發(fā)率高。新的研究進展[6]表明，通過刺激免疫功能和增強抗腫瘤免疫，可以直接識別和殺死腫瘤細胞，免疫治療可能成為未來戰(zhàn)勝癌癥的希望。肝臟寄生蟲病是因進食未經(jīng)徹底高溫處理的含有寄生蟲病原體的食物，導致肝臟寄生蟲感染的一類疾病的總稱。肝臟寄生蟲常見的有：華支睪吸蟲、肝片形吸蟲、肝毛細線蟲，細粒棘球絳蟲和多房棘球絳蟲等[7]。

3 IL-10、IFN-γ在CHB中的最新研究進展

細胞因子是CHB發(fā)生發(fā)展的重要免疫特征，也是有效抗病毒的重要指標。細胞因子不僅參與免疫應答的啟動和調(diào)節(jié)，而且直接或間接地抑制病毒的復制，通過與靶細胞表達的特異性受體結合而啟動下游信號通路，因此可能影響HBV感染的自然過程。血清IL-10、IFN-γ水平與CHB密切相關，乙肝表面抗原(HBsAg)可誘導IL-10的分泌，導致免疫細胞功能的廣泛抑制。Li MH,Chen QQ等[8]研究表明在CHB患者中，HBsAg可誘導Tregs產(chǎn)生IL-10。IL-10升高不僅能抑制免疫應答，使CHB難以自然恢復，又能避免肝組織過度損傷危及患者生命。Cruz L A B等[9]把感染HBV與未感染的對照組相比，結果發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-10等生物標志物濃度顯著升高，這些結果表明HBV感染的免疫反應及持續(xù)的促炎狀態(tài)與IFN-γ、IL-10密切相關。IFN-γ在針對CHB的先天性和適應性免疫反應以及在抗腫瘤免疫監(jiān)視中，是一種關鍵的細胞因子。細胞對IFN的反應通過IFN-γ受體(IFNGR1、IFNGR2)介導完成，進而激活Janus激酶(JAK)信號轉導和轉錄激活因子1(STAT1)通路，最終導致下游多種基因的表達[10]。最新的研究表明，IFN-γ抗病毒活性通過肝細胞中STAT1信號通路的直接激活或通過免疫細胞的調(diào)節(jié)來介導。例如，CD4+T細胞產(chǎn)生IFN-γ與發(fā)作期間HBsAg水平下降呈正相關，表明IFN-γ有利于清除HBV感染[11]。因此，IFN-γ可以被認為是輔助治療CHB和預防HBV感染者肝組織損傷的治療靶點，具體機制仍待進一步研究。

4 IL-10、IFN-γ在肝纖維化、肝硬化中的最新研究進展

肝臟炎癥與纖維化形成之間存在密切聯(lián)系，HBV感染誘導單核巨噬細胞產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細胞因子，抑制NK細胞和T細胞的抗纖維化作用；另一方面，它們分泌細胞因子還激活HSCs，促進HSCs活化，加重肝纖維化[12]。IL-10因其抗炎介質(zhì)的作用而成為潛在抗纖維化治療的焦點。許多小組致力于開發(fā)重組IL-10的新型傳遞工具，如水凝膠，可以直接或間接調(diào)節(jié)IL-10。深入了解IL-10信號及其效應細胞，對該領域的未來研究至關重要，可能對肝纖維化患者產(chǎn)生深遠的影響[13]。IFN-γ通過促進STAT1活化，刺激NK細胞的抗纖維化功能，抑制HSCs增殖，在肝臟發(fā)揮抗纖維化作用。HSCs中microRNA(miR-351)表達水平升高促進肝纖維化，IFN-γ抗纖維化作用的另一機制是通過激活STAT1和誘導IRF2負調(diào)控HSCs中miR-351的表達[14]。Hart K M等人的研究表明IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)纖維化過程中也起著重要作用[15]。IFN-γ能有效改善動物模型肝纖維化早已被證實，最新進展表明結合型的靶向干擾素可以明顯抑制肝纖維化，動物模型中沒有引起相關的副作用，進一步研究這種靶向IFN-γ對患者的抗纖維化治療是有必要的。

5 IL-10、IFN-γ在肝癌中的最新研究進展

白細胞介素在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的進展、粘附和遷移等方面起著重要作用。在HBV誘導的肝癌中，IL-10分泌較低的腫瘤中，腫瘤淋巴細胞活性增強，說明IL-10是一種免疫抑制細胞因子[16]。機體腫瘤環(huán)境中的半成熟DC可以通過CD95L依賴的途徑活化B細胞，這些B細胞可以產(chǎn)生IL-10來抑制細胞毒性T細胞功能[17]。MiR-98在HCC條件下的腫瘤相關巨噬細胞(TAM)中抑制HCC的發(fā)展，但IL-10的過度表達可以在體外逆轉了MiR-98對HepG2細胞的影響，促進了細胞遷移和侵襲，表明IL-10是MiR-98的直接靶基因，潛在影響肝癌的發(fā)展[18]。血清IL-10水平可為無法接受手術切除的HCC患者的獨立預后因素，并且為當前的腫瘤分期系統(tǒng)提供額外的預后信息[19]。在HCV感染的患者中，IL-10與肝癌發(fā)病率有顯著相關性，提示細胞因子的不平衡可能影響肝癌的發(fā)展過程。需要進一步的研究來探索肝癌進展的機制[20]。IFN-γ是一種典型的炎性細胞因子，引起肝損傷的同時可以抑制肝癌的發(fā)生[21]。肝癌患者血清IFN-γ水平較低或IFN-γ陰性癌組織中的受體表達通常具有較高的轉移率和較大的腫瘤治療后復發(fā)風險。IFN-γ在肝癌中作為腫瘤抑制因子的功能已被證明與體內(nèi)外細胞周期進程的抑制和凋亡有關[22]。由于目前研究較少，缺乏足夠的理論依據(jù)，仍需進一步研究兩者之間的關系。

6 IL-10、IFN-γ在肝臟寄生蟲病中的最新研究進展

目前IL-10、IFN-γ在華支睪吸蟲，肝片形吸蟲，肝毛細線蟲引起的肝臟疾病的研究報道較少，肝包蟲病則引起廣泛關注，棘球蚴感染早期DC細胞刺激機體分泌大量INF-γ等細胞因子促進宿主體內(nèi)以Th1為主的免疫反應；感染中晚期的DC數(shù)量和功能下降，參與棘球蚴的免疫逃逸過程[23]。棘球蚴感染在宿主體內(nèi)形成的肉芽腫使浸潤的細胞局限，不能參與細胞免疫應答。肉芽腫中的細胞分泌的IL-10可抑制巨噬細胞的活化，有利于蟲體的寄生和生長。動物實驗研究表明，在棘球蚴感染中，既產(chǎn)生Th1型細胞因子INF-γ，也產(chǎn)生IL-10等 Th2型細胞因子；在棘球蚴感染早期局部形成Th1型細胞亞群優(yōu)勢比較明顯，促進宿主發(fā)生免疫反應清除棘球蚴感染；在棘球蚴感染晚期肝局部主要以Th2型和Th17型細胞亞群優(yōu)勢，促進棘球蚴在宿主肝臟內(nèi)長期、慢性的寄生[24]。彭珊珊等研究[25]表明，感染細粒棘球蚴的小鼠隨著感染時間的增長，細粒棘球絳蟲不斷生長繁殖，對宿主的負荷不斷增加，導致IL-10升高，機體逐漸向Th2型免疫逃逸反應轉化，細粒棘球絳蟲得以在宿主體內(nèi)長期生存。IL-10的表達在細粒棘球蚴感染過程中起到了十分重要的作用，INF-γ與肝包蟲病目前研究較少，兩者之間的關系仍待進一步研究。

7 結論和未來展望

迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的細胞因子，其中一些細胞因子在肝臟疾病的發(fā)病機制中起著重要而復雜的作用，而許多細胞因子在肝臟中的作用尚未被仔細研究。了解IL-10、IFN-γ等細胞因子具體的作用機制對于分析其在肝臟相關疾病中作用至關重要，可以為未來臨床治療的方向和策略提供一定的理論依據(jù)。