洪仕君，沈?qū)氂瘢瑢O榮基，楊根夢，段春梅，聶倩云，張從斌，董文娟，于浩，王上，劉鵬亮，聞品淵，李利華

1.昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南省藥物依賴防治研究所，云南 昆明650000

毒品問題是世界性的重大社會公共安全問題，毒品濫用給經(jīng)濟發(fā)展、社會穩(wěn)定和人民健康帶來巨大威脅。根據(jù)《2021 年世界毒品報告》[1]，近年來，以甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）為代表的合成毒品（第二代毒品）濫用已超過了嗎啡、海洛因、氯胺酮等傳統(tǒng)毒品，成為世界范圍內(nèi)濫用最多的毒品類型之一。為解決毒品濫用這一重大社會公共安全問題，開展全方位、多層次的基礎(chǔ)研究以及毒品防控、查緝和檢測等相關(guān)問題的科學(xué)研究和探索，具有重要的理論價值和實踐意義。

本文立足當(dāng)前METH 濫用的形勢，主要從METH濫用的流行病學(xué)特征、監(jiān)測技術(shù)、基礎(chǔ)研究（毒性損害和成癮機制）、戒毒防治研究（戒斷措施和藥物研發(fā)）、相關(guān)的臨床共病以及檢測技術(shù)等多層面、多維度進(jìn)行綜述，以期全面呈現(xiàn)METH 濫用相關(guān)問題的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢。

1 毒品濫用現(xiàn)狀

當(dāng)前，全球毒品問題（毒品制造、販運、濫用等）突出，一些國家和地區(qū)毒品問題及毒品造成的社會危害日益嚴(yán)重，造成了嚴(yán)重的社會問題?！敖鹑恰薄敖鹦略隆薄般y三角”三大毒源地傳統(tǒng)毒品的產(chǎn)能依然巨大，并與以“冰毒”（即METH）、“搖頭丸”為代表的合成毒品和新精神活性物質(zhì)形成三代毒品疊加供應(yīng)的態(tài)勢。我國在治理毒品濫用方面盡管已取得顯著成效，但濫用毒品的種類和結(jié)構(gòu)發(fā)生了新變化，合成毒品濫用形勢仍然嚴(yán)峻。

截至2020 年底，我國現(xiàn)有吸毒人員180.1 萬人，其中濫用合成毒品103.1萬人（占現(xiàn)有吸毒人員總數(shù)的57.2%）；METH 是我國濫用人數(shù)最多的毒品，其次是阿片類毒品（73.4萬人，占現(xiàn)有吸毒人員總數(shù)40.8%）[2]。據(jù)《2021 年世界毒品報告》[1]數(shù)據(jù)顯示：2019 年估計吸毒人員有2.69億，其中使用苯丙胺類毒品的約2 700萬人，相當(dāng)于全球15～64 歲人口的0.5%。而METH 的全球市場正在擴大，合成毒品METH 和各種卡西酮在中亞地區(qū)和俄羅斯已取代阿片類制劑；阿富汗和伊拉克的METH 市場也在持續(xù)增長；METH 成為東南亞和北美地區(qū)使用最多的苯丙胺類興奮劑；2019 年全球METH 緝獲量達(dá)325 噸當(dāng)量，達(dá)歷史新高。

上述毒品濫用的趨勢變化說明針對合成毒品METH 的相關(guān)研究仍然是目前毒品濫用問題研究的重點。

2 METH濫用形勢和毒情監(jiān)控相關(guān)研究

全球毒品問題仍然較為嚴(yán)峻，其中合成毒品METH濫用已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題，在歐洲尤其是年輕人濫用METH 的數(shù)量逐漸增加，并造成醫(yī)療資源嚴(yán)重短缺[3]。METH 濫用者呈年輕化趨勢，澳大利亞青少年服用METH 相關(guān)犯罪問題引起了法醫(yī)界及青少年健康管理部門的高度重視[4]。2020 年，由于突如其來的新型冠狀病毒肺炎疫情擾亂了整個世界的政治、經(jīng)濟和社會秩序，各國為應(yīng)對疫情實施的邊境及國內(nèi)管制措施以及毒品相關(guān)政策對毒品的交易方式、價格等造成一定影響，同時也會對METH 的濫用情況有所影響[5]。

2.1 國際METH 濫用情況

對城市污水中的毒品相關(guān)成分進(jìn)行監(jiān)測，即檢測未經(jīng)處理的污水中毒品及其代謝物濃度逆向推測毒品消費情況，是監(jiān)測毒品濫用流行趨勢的常用方法。該方法最早由DAUGHTON[6]提出。污水中毒品分析監(jiān)測涉及分析化學(xué)、藥效動力學(xué)、環(huán)境化學(xué)、法醫(yī)學(xué)等多個學(xué)科，與傳統(tǒng)監(jiān)測方式相比，該方法具有實時、便捷、準(zhǔn)確、有效及普遍性等特點。同時，該方法采用統(tǒng)一的定量檢測標(biāo)準(zhǔn)，增強了污水分析數(shù)據(jù)間的可比性[7]。目前已經(jīng)在世界范圍內(nèi)用于METH 等毒品的監(jiān)測。

2011—2017 年，1 項包含37 個國家（地區(qū)）120 個城市143 個污水處理廠樣品的研究結(jié)果[8]顯示，與其他興奮劑相比，歐洲的METH 平均濫用量較低，但在東歐的一些地區(qū)METH 濫用量較高，每周平均濫用量超過150 mg·d-1·1 000 居民-1。METH濫用在北美洲（美國和加拿大）、大洋洲（澳大利亞[9]和新西蘭[10]）和韓國[11]監(jiān)測的城市中占主導(dǎo)地位，超過了東歐地區(qū)，其中韓國METH 濫用量較北美洲和大洋洲數(shù)值低。而特拉維夫（以色列）、法蘭西堡（馬提尼克）和哥倫比亞的城市幾乎沒有證據(jù)表明存在METH 濫用[8]。ZAREI等[12]對37 篇基于污水的非法藥物濫用率的流行病學(xué)調(diào)查文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，根據(jù)匯總消耗率（pooled consumption rate），METH 在大麻、可卡因、嗎啡之后位列第四。

2.2 國內(nèi)METH 濫用情況

我國自1988 年起開始毒品濫用監(jiān)測工作，建立了大量的毒品濫用監(jiān)測站，毒品濫用監(jiān)測工作取得顯著成效[13]。污水分析技術(shù)在我國運用較晚，但在實際應(yīng)用中已體現(xiàn)出該方法的優(yōu)越性。2013 年，LAI 等[14]采用污水分析技術(shù)對香港非法藥物使用情況進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)濫用情況由高到低依次為氯胺酮、METH 和可卡因。2014 年，KHAN 等[15]對北京、上海、廣州、深圳的污水樣品進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，濫用量最大的是METH及氯胺酮。2019 年，孫榮基等[16]采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法分析云南省昆明市區(qū)7 個污水處理廠的水樣，發(fā)現(xiàn)全部樣品中均檢出METH，平均濃度雖低于全國平均水平，但昆明市的千人均負(fù)荷量比全國大多數(shù)城市及大部分歐洲國家高，這與云南是毒品的主要境外輸入地及國內(nèi)集散地存在一定關(guān)聯(lián)性。

眾多學(xué)者對國內(nèi)部分城市的METH 濫用情況進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測和分析。SHAO 等[17]進(jìn)行了METH 空間濫用趨勢研究，采集2018 年2 月—2019 年1 月我國22 個城市27 個污水處理廠的進(jìn)水樣品，根據(jù)污水中METH 濃度、人口規(guī)模以及其他用于反推計算的參數(shù)，得到2018 年我國22 個城市METH 總體人均濫用量為164 mg·d-1·1 000 居民-1。該研究還估計，2018 年我國METH 年濫用量為84 噸，流行率為0.64%，表明當(dāng)年我國有超過500 萬人使用METH。同時METH 濫用在我國呈現(xiàn)不同的空間格局，華中地區(qū)的平均濫用量最高［（274±19）mg·d-1·1 000 居民-1］，其次是西南地區(qū)［（189±21）mg·d-1·1 000 居民-1］，華南地區(qū)［（116±9）mg·d-1·1 000 居民-1］和西北地區(qū)［（125±12）mg·d-1·1 000 居民-1］的平均濫用量大致相似，東北地區(qū)最低。DU 等[18]對國內(nèi)18 個主要城市的36 個污水處理廠進(jìn)水和出水樣品中的METH 進(jìn)行了研究，其中，北京、上海和深圳自2012 年以來METH 濫用量可能有大幅增加，同時METH 緝獲量與估計濫用量之間的比較表明，中國大多數(shù)省份的緝獲量遠(yuǎn)低于估計濫用量。但是，廣東省和云南省的緝獲量則超過濫用量，表明這些省份緝獲的大部分METH 可能是試圖轉(zhuǎn)運往其他地區(qū)。

目前，毒品濫用和相關(guān)犯罪中青少年的比例逐漸增加，加強毒品特別是METH 濫用情況的監(jiān)測、預(yù)防宣傳教育及針對性治理具有重要意義[19]。污水分析技術(shù)目前在國內(nèi)外毒品監(jiān)測方面運用廣泛，可快速、準(zhǔn)確地反映毒品濫用的地理空間分布和使用時間分布情況，可作為檢驗毒品防控相關(guān)政策的有效工具。未來的研究可在簡化水樣前處理、研發(fā)便攜式監(jiān)測設(shè)備等方面展開。

鑒于當(dāng)前METH 濫用的嚴(yán)峻形勢，采用成熟的檢測技術(shù)監(jiān)測毒品濫用情況可為精準(zhǔn)掌握一個國家或地區(qū)的毒品濫用種類、消耗數(shù)量及流行趨勢分析提供科學(xué)數(shù)據(jù)，為決策部門適時調(diào)整毒品防控政策和措施提供依據(jù)。同時，多個國家和地區(qū)的METH 濫用流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)可對全球或地區(qū)的METH 濫用情況作出預(yù)測，為全球毒品的防控作出積極貢獻(xiàn)。

3 新型毒品METH 濫用的基礎(chǔ)研究

3.1 METH 濫用的機制

METH 是一種合成毒品，屬于苯丙胺類興奮劑，具有極強的中樞興奮作用，長期濫用具有精神依賴性強、復(fù)吸率高和神經(jīng)毒性大等特點[20]。METH 主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可嚴(yán)重影響腦的結(jié)構(gòu)和功能，METH 誘導(dǎo)的毒性作用和依賴機制主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)以及分子遺傳機制等有關(guān)[21]。METH 誘導(dǎo)毒性作用和依賴的主要機制如下：

（1）獎賞效應(yīng)。METH 能夠代替自然獎賞物誘導(dǎo)并刺激獎賞系統(tǒng)（reward system）產(chǎn)生獎賞效應(yīng)。獎賞效應(yīng)實質(zhì)上是一種正性強化效應(yīng)，METH 成癮者從最開始為躲避某種痛苦而嘗試，到最后因喜歡攝入后的欣快感而渴求覓藥。獎賞效應(yīng)可以很好地解釋藥物成癮及復(fù)吸機制[22]。獎賞系統(tǒng)主要涉及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、弓狀核、杏仁核、藍(lán)斑、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、額葉皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)。此外，其涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、谷氨酸和內(nèi)源性阿片肽等。上述腦區(qū)和神經(jīng)遞質(zhì)相互協(xié)調(diào)共同參與了獎賞效應(yīng)的形成[22-23]。獎賞系統(tǒng)中多巴胺的異常激活被認(rèn)為是毒品成癮和一系列成癮相關(guān)現(xiàn)象的共同機制。

（2）損傷血腦屏障。METH 由于其苯環(huán)結(jié)構(gòu)而具有高脂溶性，很容易通過血腦屏障到達(dá)腦實質(zhì)，對神經(jīng)細(xì)胞造成毒性作用。研究[24]發(fā)現(xiàn)，濫用METH 可通過改變緊密連接蛋白的形成和相關(guān)蛋白的表達(dá)導(dǎo)致血腦屏障功能障礙。長期濫用METH 會增加血腦屏障通透性，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞會嚴(yán)重影響免疫細(xì)胞的遷移，并誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。此外，還可致氧化還原系統(tǒng)失衡，從而影響大腦的微環(huán)境和體內(nèi)平衡，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性[25-26]。郄曉娟[27]對METH 誘導(dǎo)血腦屏障損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機制研究發(fā)現(xiàn)，METH 可導(dǎo)致小鼠血腦屏障通透性增加、緊密連接破壞、行為異常，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑可緩解上述作用，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了METH 所誘導(dǎo)的血腦屏障損傷。

（3）誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。濫用METH 可誘導(dǎo)Tau磷酸化和泛素化，同時增強磷酸化蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（phosphorylation of protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，p-PERK）和caspase-12 的表達(dá)，說明Tau 磷酸化和泛素化引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，上述過程共同參與METH 濫用誘導(dǎo)的毒性作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)，METH 可誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞和PC12 細(xì)胞凋亡[29-30]，其機制可能與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-kB/STAT3/ERK 途徑有關(guān)[31]。也有研究[32]發(fā)現(xiàn)，METH 可體外誘導(dǎo)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元壞死，而壞死性凋亡可能是一次大劑量METH 給藥引起皮質(zhì)神經(jīng)元死亡的重要方式。

（4）誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬。研究[33]表明，METH 誘導(dǎo)的自噬和神經(jīng)毒性之間存在緊密關(guān)聯(lián)，METH 誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬具有濃度和時間依賴性。研究表明，氧化應(yīng)激釋放大量活性氧類（reactive oxygen species，ROS）、CHOP-Trib3 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[33]、AKT/mTOR/p70S6K 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ERK1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[34]、microRNA[35]和血腦屏障損傷[24]等均參與了METH 誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬的過程，說明自噬在METH 誘導(dǎo)毒性作用過程中具有重要作用。

（5）行為敏化。METH 引起的行為敏化主要取決于METH 作用于中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)（尤其是作用于伏隔核）引起的神經(jīng)可塑性改變。miR-128 是大腦伏隔核腦區(qū)富含的miRNA，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和消除恐懼記憶的能力。研究[36]發(fā)現(xiàn)，反復(fù)間歇性METH暴露后，小鼠伏隔核中miR-128顯著增加，miR-128在METH 誘導(dǎo)的雄性小鼠運動敏化中有重要作用。還有研究[37]結(jié)果提示，三聯(lián)組氨酸核苷酸結(jié)合蛋白1 在METH 成癮中發(fā)揮重要作用，該蛋白的缺失可在一定程度上促進(jìn)METH 介導(dǎo)的成癮行為。

3.2 METH 誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的分子機制

METH 誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的分子機制主要包括以下兩個方面：

（1）氧化應(yīng)激。隨著METH 成癮的形成和發(fā)展，METH 誘導(dǎo)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性損害，機制較為復(fù)雜。其中，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是一個重要因素。METH 會通過增加羥自由基（hydroxyl radical，OH-）和超氧化物活性氧類引起細(xì)胞毒性[38-39]。METH 通過損害囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）功能，增加胞質(zhì)多巴胺氧化形成多巴胺醌[40]，從而產(chǎn)生3，4-二羥基苯乙酸和過氧化氫[41]。而過氧化氫與過渡金屬離子通過Fenton 反應(yīng)產(chǎn)生有劇毒的OH-；胞質(zhì)中的多巴胺也可以產(chǎn)生超氧陰離子（O2-），引發(fā)脂質(zhì)過氧化和蛋白酶活化，最終觸發(fā)細(xì)胞死亡級聯(lián)反應(yīng)[38]。此外，O2-又與一氧化氮反應(yīng)產(chǎn)生高毒性的過氧亞硝基（peroxynitrite，ONOO-），從而損傷蛋白、核酸和磷脂[41]。METH 可直接損傷線粒體，抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成，導(dǎo)致能量供應(yīng)受阻、ATP 耗竭并最終引起細(xì)胞死亡[42]。多巴胺氧化形成的醌也會攻擊線粒體通透性過渡孔，使其打開并釋放細(xì)胞色素C 到細(xì)胞質(zhì)中[43]，最終導(dǎo)致凋亡級聯(lián)通路的激活[42，44]。Ca2+在METH 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中也發(fā)揮著重要作用，METH 可通過多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）誘導(dǎo)神經(jīng)元膜去極化，引發(fā)大量的Ca2+內(nèi)流[45-46]。大量的胞內(nèi)Ca2+可通過激活磷脂酶A2和鈣蛋白酶引起細(xì)胞死亡[47]。Ca2+還可以通過激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生[48]，一氧化氮可以通過攻擊細(xì)胞色素C 氧化酶直接抑制線粒體呼吸，也可以通過與超氧自由基相互作用產(chǎn)生ONOO-間接抑制線粒體呼吸[49]。

（2）神經(jīng)炎癥。有學(xué)者[50-51]認(rèn)為，METH 可迅速激活小膠質(zhì)細(xì)胞，觸發(fā)大量促炎細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙和神經(jīng)元死亡。但METH 激活小膠質(zhì)細(xì)胞是有害的這一觀點主要來源于體外細(xì)胞培養(yǎng)的研究結(jié)果[50-51]，METH 通過神經(jīng)炎癥介導(dǎo)神經(jīng)毒性的理論還需要更多的研究加以證實。相反，小膠質(zhì)細(xì)胞激活是METH 產(chǎn)生神經(jīng)毒性的結(jié)果，代表了細(xì)胞對神經(jīng)元損傷的反應(yīng)，最可能的目的是恢復(fù)體內(nèi)平衡[51]。趙蕾[52]圍繞METH 導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化和寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體激活為特征的神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)行研究，揭示了miR-143/p53 正向細(xì)胞凋亡調(diào)控因子（p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA）軸在上述神經(jīng)炎性反應(yīng)中的作用。

4 METH 濫用戒斷藥物及相關(guān)研究

通過對METH 毒性作用和依賴機制的基礎(chǔ)研究，有望在METH 成癮戒斷干預(yù)方面尋找到有效的藥物。目前靶點藥物的尋找主要考慮了METH 通過影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)誘導(dǎo)成癮的分子機制，研究較多的有相關(guān)蛋白靶向藥物、抗精神病藥物、天然藥物及其他療法等。

4.1 相關(guān)蛋白靶向藥物

一項為期16 周的臨床研究[53]對2 種γ-氨基丁酸能激動劑巴氯芬和加巴噴丁進(jìn)行雙盲實驗，以評估巴氯芬（20 mg/次，每日3 次）或加巴噴?。?00 mg/次，每日3 次）對METH 成癮的治療效果，在實驗組與對照組中未觀察到顯著差異，而較高劑量的巴氯芬比安慰劑有更好效果。因此，γ-氨基丁酸能激動劑可能是治療METH 成癮的有效藥物，未來的研究應(yīng)關(guān)注其他比巴氯芬或加巴噴丁更強效的γ-氨基丁酸能激動藥物。

關(guān)于阿片受體拮抗劑納曲酮的臨床研究[54-56]提示在METH 成癮的戒斷治療上取得了一些進(jìn)展。其中，以納曲酮緩釋制劑的口服給藥方式并不能有效減少METH 的使用[55-56]。另有研究[54]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射阿片受體拮抗劑可有效減少METH 成癮者30 d 內(nèi)METH的使用，但該研究結(jié)果完全依賴于受試者的自我報告。一項針對伊朗男性METH 成癮者的實驗[57]發(fā)現(xiàn)，口服50 mg 谷氨酸調(diào)節(jié)劑利魯唑（riluzole）可降低每周尿液METH 代謝物陽性檢出率并有效抑制藥物渴求（覓藥）、戒斷癥狀、抑郁等表現(xiàn)。另一項臨床研究[58]則發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑“培沙舍封”（pexacerfont）可有效減輕METH 成癮者對METH的渴求行為。

4.2 抗精神病藥物

抗精神病藥物在METH 成癮戒斷的研究中側(cè)重于對METH 戒斷反應(yīng)和對METH 使用的影響。1 項關(guān)于抗精神病藥物米氮平的研究[59]表明，米氮平（15～60 mg）可有效減輕METH 的戒斷反應(yīng)。而另一項研究[60]則發(fā)現(xiàn)米氮平（30 mg）對METH 戒斷癥狀沒有明顯影響。此外，多項研究[61-63]評估了安非他酮對METH成癮的戒斷和干預(yù)作用，結(jié)果也不盡相同。還有臨床試驗發(fā)現(xiàn)口服80 mg 托莫西汀可有效減少METH 的使用，但療效持續(xù)時間較短[64]。此外，一些其他抗精神病藥物也被用于METH 成癮的戒斷研究。如有研究就阿立哌唑[65]、阿立哌唑與哌甲酯聯(lián)合使用[66]對METH成癮的干預(yù)效果進(jìn)行了評估。

左旋四氫巴馬汀（levo-tetrahydropalmatine，LTHP）對多巴胺受體具有拮抗作用，L-THP 在治療藥物成癮方面有效，可調(diào)節(jié)METH 的獎賞效應(yīng)，可能是治療METH 成癮的候選藥物[67]。有研究[68]發(fā)現(xiàn)，氟西汀對METH 引起的慢性肺部炎癥有保護作用，可通過抑制大鼠SERT/p38 MAPK/Nrf2 途徑的氧化應(yīng)激，對METH 誘導(dǎo)的肺部炎癥起保護作用。

總體而言，抗精神病藥物對METH 成癮的戒斷治療作用的相關(guān)研究還有待深入，兩種或多種抗精神病藥物的聯(lián)合使用可能是一種可行的策略。

4.3 天然藥物

近期的臨床前研究中，采用METH 成癮動物模型和細(xì)胞模型對一些激素、中藥及植物成分等的研究取得了較為樂觀的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可有效減輕METH 成癮動物的行為及神經(jīng)改變[69-71]，天然植物成分白藜蘆醇可在METH 神經(jīng)毒性中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，有效削弱METH 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用[46，72]。

傳統(tǒng)中藥成分天麻素可發(fā)揮神經(jīng)保護作用[73]，減輕METH誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元自噬，有效削弱METH誘導(dǎo)的獎賞行為[74]。薛鳳麟等[75]發(fā)現(xiàn)，天麻素注射液能夠上調(diào)大鼠背側(cè)紋狀體miR-30a 的表達(dá)，改善大鼠METH 成癮的表現(xiàn)。黃兆奎等[76]發(fā)現(xiàn)，用天麻素干預(yù)METH 成癮大鼠后，可以有效緩解大鼠的條件性位置偏愛效應(yīng)。

人參的活性成分人參皂苷也可減輕METH 誘導(dǎo)的獎賞行為和神經(jīng)毒性[77-78]。此外，合適劑量的有毒植物成分鉤藤堿也可削弱METH 誘導(dǎo)的遞質(zhì)改變[79]、獎賞行為[80-81]和神經(jīng)毒性[82]。大麻中非成癮成分大麻二酚（cannabidiol，CBD）對METH 成癮具有巨大的治療潛力[83]，大麻二酚對METH 攝入[84]和獎賞行為[85]有顯著抑制作用。

綜上，針對METH 成癮戒斷的臨床前研究取得了豐碩成果，發(fā)現(xiàn)了多種具有治療潛力的藥物，這些藥物的臨床實驗及效果評估將是未來的研究方向。

4.4 運動療法和物理療法

近年，運動療法和物理療法（如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)皮穴位電刺激、針刺等）也被引入METH 成癮治療中，并取得了一些進(jìn)展。運動是一種較為有效的毒癮戒斷方式，運動訓(xùn)練能夠降低METH 濫用者對毒品的渴求程度[86]。高等強度的急性有氧運動能夠使METH濫用者產(chǎn)生更多的正性情緒體驗，能夠改善濫用者的情緒狀態(tài)[87]。與此同時，長期、中等強度的有氧運動能夠形成運動情緒記憶，在一定程度上能夠預(yù)防濫用者的復(fù)吸行為。還有研究[88]發(fā)現(xiàn)，練習(xí)太極拳可以改善METH 成癮者的行為抑制。物理療法方面，重復(fù)的經(jīng)顱磁刺激會對METH 成癮者的沖動抑制帶來持續(xù)的影響，改變神經(jīng)可塑性，減輕患者對METH 的渴望程度[89]。XU 等[90]發(fā)現(xiàn)前額葉皮層經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練能夠降低女性METH 濫用者的藥物渴求程度。上述研究提示運動療法和物理療法可作為METH 濫用者戒斷治療的輔助性措施。

5 METH 濫用相關(guān)的臨床共病研究

5.1 METH 濫用的影響及共病問題

METH 進(jìn)入機體后可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放[91]，誘導(dǎo)機體出現(xiàn)一些急性生理效應(yīng)，如血壓升高、體溫升高、心動過速、呼吸增快、瞳孔擴張和食欲降低等[92-93]。此外，METH會引發(fā)一系列強化效應(yīng)，包括欣快感、增強意識、減少疲勞、行為抑制解除、積極情緒、增強自信和急性認(rèn)知能力改善等[92]。METH 也可引起一些急性負(fù)面心理影響，包括焦慮、失眠、攻擊行為、偏執(zhí)等[93]。高劑量的METH 可將機體溫度提高到致命水平，導(dǎo)致抽搐、昏迷、中風(fēng)甚至死亡[93]。長期濫用METH 者會產(chǎn)生類似精神分裂癥的精神癥狀，包括偏執(zhí)、幻聽、情緒障礙、妄想和言語異常等[94]。長期濫用METH 導(dǎo)致的生理影響包括神經(jīng)疾病、心血管疾病、肺部疾病和反復(fù)靜脈注射引起的感染，如感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）[93]。

5.2 METH 濫用與抑郁癥

MAHONEY 等[95]運用貝克抑郁量表第2 版（Beck Depression Inventor-Ⅱ，BDI-Ⅱ）評估METH 濫用者的抑郁程度，結(jié)果提示METH 濫用者抑郁癥狀與吸食METH 呈顯著正相關(guān)性，且女性METH 濫用者出現(xiàn)中重度抑郁的比例大大高于男性濫用者。METH 濫用者中，抑郁癥的患病率隨著METH 吸食頻率的增加而顯著增加[96]。有研究[97]表明，在METH 戒斷1 周內(nèi)，有極大的可能引起中度或重度抑郁癥，但這些癥狀可能在后續(xù)的時間里逐漸消失。還有研究[98-99]表明，METH濫用者中的抑郁癥患病率是普通人群患病率的數(shù)十倍，且女性占70%。

對于抑郁癥和METH 濫用共存的患者，目前沒有明顯有效的治療藥物。研究[100]表明，線粒體功能障礙與多種精神疾病相關(guān)。磷酸肌酸在維持ATP 穩(wěn)定中起重要作用，在抑郁癥和METH 濫用者腦部出現(xiàn)高能磷酸鹽代謝相關(guān)的能量變化，可導(dǎo)致磷酸肌酸含量明顯降低，且女性比男性表現(xiàn)更明顯[101]。HELLEM等[102]研究發(fā)現(xiàn)，肌酸可以增加抑郁癥和METH 濫用者的磷酸肌酸水平，肌酸副作用較小且耐受性良好，可能是一種具有應(yīng)用前景的治療藥物。

5.3 METH 濫用與獲得性免疫缺陷綜合征

高危性行為與HIV 病毒的感染有密切聯(lián)系，濫用METH 者會增加高危性行為的發(fā)生。METH 可對血腦屏障產(chǎn)生損害作用從而增強HIV 感染對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，METH 還可以通過上調(diào)HIV 受體和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增強對神經(jīng)系統(tǒng)的影響[103-104]。METH 具有抑制免疫系統(tǒng)的作用，可以增加宿主免疫細(xì)胞對HIV 的易感性。一些研究[105-106]也證明，METH 可以降低CD4 細(xì)胞的表達(dá)，增強CD4 細(xì)胞對HIV 的易感性，從而進(jìn)一步加劇獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS；艾滋?。┑陌l(fā)生、發(fā)展。因此，可確定METH 濫用與HIV 感染的增加關(guān)系密切。目前對HIV 感染者最有效的治療方法是高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART），又稱“雞尾酒療法”。研究[107]證實，HAART 法可以促進(jìn)CD4 細(xì)胞增加，使AIDS 患者的免疫系統(tǒng)得到一定程度的恢復(fù)，而METH 濫用則會大大降低AIDS 患者使用藥物的依從性[108-109]，不理想的依從性會導(dǎo)致藥物耐受性增加，降低患者的生存質(zhì)量。因此，遠(yuǎn)離毒品是預(yù)防和治療AIDS 有效的手段之一。

5.4 METH 濫用與帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性病變，大腦黑質(zhì)、紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元丟失是PD 的病理學(xué)特征。METH 濫用也被認(rèn)為是PD 發(fā)病的一個重要原因[110-113]。濫用METH 會導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量減少，這可能是由于使用METH 引起多巴胺耗竭后紋狀體誘發(fā)多巴胺釋放的時間減少所造成的[110]。同時，METH 抑制了多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）和囊泡轉(zhuǎn)運體（vesicular transporter，VT），說明METH 在PD 的細(xì)胞內(nèi)多巴胺介導(dǎo)神經(jīng)變性的病因?qū)W上起重要作用[111]。

5.5 METH 濫用與心血管疾病

研究[114-116]表明，METH 的濫用與心血管疾病密切相關(guān)。濫用METH 死亡人員的年齡相對較小，但是心血管疾病卻非常普遍，以心臟增大、左心室肥厚、心肌纖維化為主要病變[115]。METH 濫用者出現(xiàn)腦卒中的概率也遠(yuǎn)高于正常人群。心血管疾病是METH 濫用的嚴(yán)重后遺癥之一。使用METH 后，METH 可以在肺、肝中高度累積，在腦和腎中也有較小程度的累積[117]。METH的使用與肺動脈高壓也有明顯關(guān)聯(lián)性，且甲基苯丙胺相關(guān)性肺動脈高壓（methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension，Meth-APAH）與特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）相比，盡管患者都接受相應(yīng)的治療，但是Meth-APAH 的五年存活率明顯低于IPAH[114，118]。孫曉宇等[119]報道，METH 能通過減少心肌中縫隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）及其S368 位點磷酸化Cx43（p-Cx43）的表達(dá)，破壞心肌的組織結(jié)構(gòu)，從而影響心臟的正常功能。METH 可以通過降低melusin 蛋白造成心臟損害并導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，而通過磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-PKB或p-Akt）、磷酸化糖原合成酶激酶3β（phosphorylated glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）和磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）產(chǎn)生的melusin 蛋白激活可能對METH 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡具有拮抗作用[120]。

6 METH 濫用相關(guān)檢測技術(shù)

針對METH 的檢測技術(shù)研發(fā)也是METH 濫用相關(guān)的重要科學(xué)問題之一。METH 檢測的對象主要是血液、尿液、毛發(fā)、指甲等生物檢材。目前多采用化學(xué)發(fā)光檢測、光譜檢測、免疫檢測[121]等技術(shù)，其中顏色反應(yīng)、薄層色譜法、高效液相色譜法、毛細(xì)管電泳法、氣相色譜-質(zhì)譜法等常規(guī)檢測技術(shù)已被廣泛應(yīng)用。而電子微芯片競爭免疫法、局域表面等離子體共振技術(shù)、電化學(xué)發(fā)光法、快速傅里葉變換方波伏安法、酶聯(lián)免疫吸附等技術(shù)[122]，因可用于研發(fā)微型化、便捷式METH快速檢測設(shè)備而備受關(guān)注。

6.1 傳統(tǒng)檢測技術(shù)

魏萬里[123]建立了固相萃取-氣相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜法選擇反應(yīng)監(jiān)測掃描模式快速檢測尿液中METH 等毒品及代謝物的方法，用于吸毒者尿樣的實驗室檢測和確證工作。YANG 等[124]開發(fā)了一種段塞流微萃取法（slug-flow microextraction，SFME）與紙噴霧質(zhì)譜法（paper spray mass spectrometry，PS-MS）相結(jié)合的方法，檢出限和定量限分別為0.01～0.05 ng/mL和0.05～0.2 ng/mL，可用于現(xiàn)場、快速高通量分析尿液等復(fù)雜生物樣品中METH 及其代謝物等毒品。

STEUER 等[125]開發(fā)了立體選擇性液相色譜-質(zhì)譜法定量分析血漿中的METH 及其代謝物等，評價人體的立體選擇性藥代動力學(xué)。SHU 等[126]用非手性液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，直接測定頭發(fā)樣品中METH 對映體組成百分比，適合于進(jìn)一步研究已確定為METH 陽性的病例，是評估長期藥物暴露的可行工具。唐曉歡等[127]用膠體金試紙法檢測頭發(fā)樣品中METH 來評價該方法的準(zhǔn)確性及可靠性，結(jié)果表明，膠體金試紙法檢測頭發(fā)毒品特異性高，準(zhǔn)確性和可靠性較好。趙緒龍等[128]建立了冷凍研磨結(jié)合高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，對指甲中METH 成分進(jìn)行了定性定量檢測。

6.2 新興的檢測技術(shù)

吳元釗等[129]利用表面等離子體共振（surface plasmon resonance，SPR）技術(shù)開發(fā)出一種檢測唾液中毒品的便攜式4 通道快速檢測分析儀，可在短時間內(nèi)同時測定唾液中METH、可卡因、氯胺酮、嗎啡4 種不同種類的毒品。MCGEEHAN 等[130]采用電化學(xué)發(fā)光法檢測METH，該技術(shù)顯示出高通量定量分析METH 的潛力以及與其他技術(shù)相適應(yīng)的可能性。WANG 等[131]設(shè)計了一種基于間接抑制免疫測定的SPR 系統(tǒng)，用于分析口服液樣品中的METH。SPR 生物傳感器具有快速、可重現(xiàn)的特點，檢出限為0.44 ng/mL，在檢測METH方面具有廣闊的應(yīng)用前景。XUE 等[132]開發(fā)了一種基于復(fù)合毛細(xì)管免疫生物傳感器測定的快速、靈敏、定量檢測汗液中濫用藥物的方法，可用于醫(yī)院測試、路邊測試以及藥物康復(fù)中心的患者監(jiān)測。綜上所述，未來檢測技術(shù)發(fā)展的趨勢是實現(xiàn)檢測方法的簡便性、快速性和檢測設(shè)備的便攜性、經(jīng)濟性。

7 小 結(jié)

針對目前嚴(yán)峻的全球METH 濫用問題，眾多學(xué)者從METH 濫用流行病學(xué)、METH 監(jiān)測技術(shù)、METH 所致毒性損害和成癮機制、戒斷干預(yù)措施和藥物研發(fā)、METH 濫用相關(guān)的臨床共病及檢測技術(shù)等多層面、多維度進(jìn)行了深入研究，取得了令人矚目的成果，為METH濫用問題的全面深入了解作出了積極貢獻(xiàn)，為尋找最終解決METH 濫用問題的途徑做出了有益探索。