魏 青，周秀芳

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑部，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

乳腺增生是以乳腺腫塊和疼痛為主要癥狀的育齡婦女發(fā)生的一種乳腺疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺增生的發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在激素和信號(hào)通路方面。由于部分非典型乳腺增生后期容易引發(fā)乳腺癌，故盡早、及時(shí)對(duì)乳腺增生進(jìn)行治療具有重要的意義。本文主要探討乳腺增生的發(fā)病機(jī)制、治療進(jìn)展和治療機(jī)制的發(fā)展，以幫助治療乳腺增生。

1 乳腺增生發(fā)病機(jī)制的研究

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，氣血流通失度，痰凝、氣滯、血瘀結(jié)聚都可能是乳腺增生的發(fā)病原因。情緒失調(diào)使得胸脅脈絡(luò)中的氣機(jī)郁結(jié)于乳房，乳絡(luò)不通，表現(xiàn)為乳房疼痛或乳腺增生。郭思智等[1]指出，長期處于緊張、焦慮、壓抑等狀態(tài)或存在孤僻、抑郁、易怒等不良心理容易導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，增加乳腺增生發(fā)生的危險(xiǎn)性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺增生的發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在激素和信號(hào)通路方面。目前乳腺增生的發(fā)病機(jī)制中主要以包括雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）紊亂方面、乳腺性激素受體異常、催乳素升高影響乳腺及下丘腦-垂體-性腺軸功能等激素方面得到了專家共識(shí)。一般認(rèn)為，乳腺增生與雌激素失調(diào)有關(guān)。雌二醇（E2）的異常增長，刺激乳腺實(shí)質(zhì)增生，增加ER和PR合成。同時(shí)，E2刺激乳腺上皮細(xì)胞增殖和惡變。孫麗等[2]認(rèn)為，BMP信號(hào)分子在乳腺組織中表達(dá)異常，Smad1/5/9的磷酸化水平升高，導(dǎo)致BMP途徑的異常激活，導(dǎo)致乳腺增生。周導(dǎo)等[3]認(rèn)為孕激素受體（PR）過度增加容易導(dǎo)致乳腺增生。PR增加、PR-A過表達(dá)使增生細(xì)胞粘附力下降，乳腺細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，造成乳腺結(jié)構(gòu)不良癥的發(fā)生。劉聰?shù)萚4]認(rèn)為催乳素異常刺激乳腺上皮細(xì)胞增生、促黃體生成素異常改變雌二醇和睪酮水平、雙清睪酮異常誘導(dǎo)雌激素效應(yīng)、甲狀腺激素分泌過多促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞增殖等也是導(dǎo)致乳腺增生的原因。

除激素水平外，部分基因的表達(dá)也會(huì)對(duì)乳腺增生疾病的產(chǎn)生造成影響。闞方功等[5]認(rèn)為，Bmi-1表達(dá)與ER受體陽性呈正相關(guān)，且Bmi-1表達(dá)上調(diào)容易影響細(xì)胞增生與癌變的啟動(dòng)過程。Kim JH等[6]的研究結(jié)果表明，Bmi-1過表達(dá)促使乳腺癌向腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。王春梅等[7]認(rèn)為乳腺上皮細(xì)胞中miR-138通過調(diào)控PRL-R mRNA影響乳腺組織發(fā)育；PRL-R同時(shí)激活STAT5和MMAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Tae G等[8]認(rèn)為，p63蛋白表達(dá)出對(duì)腫瘤的抑制性，同時(shí)該蛋白表達(dá)對(duì)乳腺增生也較為敏感，可能是乳腺上皮細(xì)胞的生物標(biāo)志物。也有研究者認(rèn)為，P53蛋白表達(dá)上調(diào)[9]、超氧化物歧化酶活性降低[10]等因素也會(huì)導(dǎo)致乳腺增生。

必需脂肪酸類異常也可能是導(dǎo)致乳腺增生的原因之一。Klimberg VS等[11]指出，血漿中的必需脂肪酸水平較低，且飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸比例增加可能導(dǎo)致雌激素和黃體酮受體的異常敏感，從而增加乳腺局部疼痛反應(yīng)，該類疼痛可通過服用月見草油緩解。

2 乳腺增生中醫(yī)治療進(jìn)展

中藥內(nèi)服是治療乳腺增生的首選用藥方式，該類方劑多以柴胡、當(dāng)歸等藥物為代表，如柴胡舒肝散、柴青消痛顆粒等方劑在臨床上具有活血化瘀、疏肝解郁的功效，治療乳腺增生。中藥復(fù)方可根據(jù)不同的臨床癥狀進(jìn)行配伍，降低藥物毒性，增加藥物增療效，在治療乳腺增生中具有一定優(yōu)勢。中藥復(fù)方也可配合西藥共同服用。張希衍等[12]對(duì)單用枸櫞酸他莫昔芬和合用桂枝茯苓膠囊的療效進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)合用后能更有效降低乳腺增生腫塊的直徑，緩解患者疼痛?？等旯獾萚13]通過臨床對(duì)照研究，以他莫昔芬作為對(duì)照組，他莫昔芬聯(lián)合給予乳癖消顆粒和針刺治療作為觀察組，對(duì)療效及血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的差異進(jìn)行比較。結(jié)果表明聯(lián)合用藥治療總有效率、復(fù)發(fā)率均優(yōu)于單純使用他莫西芬。王寬宇等[14]設(shè)計(jì)開放、單臂實(shí)驗(yàn)，在27個(gè)平行中心對(duì)十味香鹿膠囊治療肝郁痰凝型乳腺增生的安全性及療效進(jìn)行考察，結(jié)果顯示十味香鹿膠囊能有效緩解肝郁痰凝型乳腺增生的癥狀，降低BI-RADS分級(jí)。

外治法在臨床中也可運(yùn)用于乳腺增生治療。陳旭等[15]采用中藥貼敷刺激穴位聯(lián)合乳癖消內(nèi)服，治療乳腺增生。也有通過刺激膻中膻中、期門、三陰交、太沖、足三里等穴位[16]進(jìn)行治療。針灸、循經(jīng)推拿、穴位推拿等方法單獨(dú)使用也可以有效治療乳腺增生。推拿配合粗針透刺、膏藥外貼、聯(lián)合使用中成藥等其他療法也可用于臨床治療乳腺增生。

另外也有通過透皮吸收治療乳腺增生的相關(guān)方法。高志勇等[18]指出，中藥巴布劑外敷結(jié)合TDP燈照射治療乳腺增生臨床有效率高，起效快，無創(chuàng)傷。玫瑰薄荷舒乳精油涂擦能夠明顯改善乳腺增生的臨床癥狀、體征[19]。

3 乳腺增生西醫(yī)治療進(jìn)展

西醫(yī)治療乳腺增生主要是以激素和外科治療為主，臨床上多采用激素抑制劑，如芳香化酶抑制劑。何建軍等[20]對(duì)他莫昔芬治療乳腺增生進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明該藥可明顯降低患者黃體期雌二醇及孕酮含量，治療乳腺增生的作用較為理想。但該類藥物在臨床使用過程中易產(chǎn)生明顯的副作用，所以應(yīng)在使用之前告知患者該類治療方法的利弊，目前，該類藥物臨床上多與功效相近的中藥復(fù)方制劑聯(lián)合使用，降低毒副作用。

對(duì)于內(nèi)科保守治療效果不明顯的患者，臨床上多采用手術(shù)切除治療。但是單純外科治療存在一定的局限性，一般有復(fù)發(fā)的可能性，臨床一般采用外科手術(shù)前后輔以口服中藥治療，能在一定程度上縮小腫塊體積，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及難度，輔助治療療效顯著。李芯等[21]通過與常規(guī)手術(shù)治療進(jìn)行病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合外科治療的總有效率顯著高于單純手術(shù)治療。

4 乳腺增生治療機(jī)制研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，激素調(diào)節(jié)異?？赡軐?dǎo)致乳腺增生。魏譚軍等[22]對(duì)中藥復(fù)方制劑理氣散結(jié)湯治療乳腺增生的機(jī)制進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)造模成功后測定大鼠內(nèi)臟指數(shù)，觀察乳腺病理切片，檢測大鼠血清中的雌激素、孕酮、雌激素受體α基因及蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明理氣散結(jié)湯對(duì)乳腺增生的治療機(jī)制為改善由于雌激素升高異常導(dǎo)致的免疫功能損傷。同時(shí)也可能是通過提高孕酮水平、減少雌二醇含量并降低大鼠雌激素受體α的基因及蛋白表達(dá)起到治療作用。胡彥武等[23]研究了復(fù)方鹿角素膠囊治療乳腺增生的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠進(jìn)行乳腺增生造模，觀察對(duì)照組與給藥組的大鼠的表觀形態(tài)學(xué)變化，并觀察乳腺組織石蠟切片并測定大鼠血清及乳腺組織中中雌二醇及孕激素的含量及表達(dá)情況。結(jié)果表明給藥后，雌二醇及孕激素的含量及表達(dá)水平均明顯降低，即復(fù)方鹿角乳痛寧膠囊通過調(diào)節(jié)雌、孕激素起到治療乳腺增生的作用。由于血管也是乳腺組織的營養(yǎng)來源，增生患者除了乳腺組織增生外也可能伴有血管增生。楚愛景等[24]對(duì)柴芍乳癖顆粒對(duì)乳腺組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）蛋白表達(dá)水平進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠進(jìn)行乳腺增生造模，采用ELISA法測量血清中的激素水平，觀察各組鼠的表觀學(xué)特征及乳腺組織石蠟切片，用免疫組化方法測定乳腺組織中VEGF和bFGF蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，調(diào)節(jié)VEGF和bFGF蛋白表達(dá)水平是柴芍乳癖顆粒治療乳腺增生的主要作用機(jī)制；降低自由基活動(dòng)，減少脂質(zhì)過氧化作用也可能是該方治療乳腺增生的作用通路。馮澤宇[25]從改善氧化應(yīng)激方面對(duì)仙胡丁桂巴布劑緩解乳腺增生的作用機(jī)制進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)造模后，測定其血清中的SOD活性以及病理組織中TGF-β，VEGF、Collagen-1的表達(dá)水平和乳腺組織中Akt、mTOR的磷酸化水平進(jìn)行測定。結(jié)果表明，給藥后，Akt、mTOR的磷酸化水平明顯降低，大鼠仙胡丁桂巴布劑主要通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR信號(hào)通路改善乳腺增生的癥狀。

5 討論與展望

乳腺增生主要受機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)影響，所涉及到的激素之間相互聯(lián)系，同時(shí)存在上下級(jí)間以及同一層次相互之間的調(diào)控與反饋的關(guān)系。乳腺增生屬于一類慢性炎癥，治療周期長、患者依從性差、易復(fù)發(fā)是目前治療乳腺增生的主要困難。西醫(yī)通過激素制劑治療乳腺增生能夠快速減輕患者的不適癥狀，但個(gè)別患者經(jīng)西醫(yī)治療后仍存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)他莫昔芬在使用過程中容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，臨床中多采用聯(lián)合用藥的方式有效減少不良反應(yīng)。

中醫(yī)采用辨證治療方法，將整體與局部相結(jié)合，針對(duì)肝氣邪結(jié)、陰虛火旺、沖任失調(diào)、痰瘀凝滯等病機(jī)，擬方多采用具有活血化瘀、疏肝解郁、消腫止痛的藥材，如當(dāng)歸、柴胡等，起到消瘀散結(jié)、調(diào)攝沖任的功效。中藥復(fù)方治療乳腺增生可根據(jù)不同的臨床癥狀進(jìn)行藥味配伍，降低藥物毒性，增加藥物療效。相對(duì)于單純外科治療存在的局限性和復(fù)發(fā)的可能性，中西醫(yī)方法在臨床上聯(lián)合使用能夠發(fā)揮出更好的治療效果。例如當(dāng)前一般采用外科手術(shù)前后輔以口服中藥治療，能在一定程度上縮小腫塊體積，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及難度。雖然目前我們并未掌握乳腺增生完整的發(fā)病及治療機(jī)制，隨著更多學(xué)者對(duì)乳腺增生進(jìn)行基礎(chǔ)及臨床研究，一定會(huì)得到更加詳細(xì)和深入的研究結(jié)果，幫助治療乳腺增生，減少患者痛苦。