林軻羽，張瀾玥，牛海靜

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.上海高藤致遠(yuǎn)創(chuàng)新學(xué)校；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科）

世界范圍內(nèi)，食管癌發(fā)病率位居腫瘤排行榜的第7位，死亡率位于第6位[1]。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，食管腺癌占食管癌的一半以上，并且過去20年間其發(fā)病率較前增加了約6倍[2]。我國(guó)食管癌發(fā)病率位于各類腫瘤的第3位，死亡率位于第4位，其中食管腺癌約占5%[3]。整體上食管腺癌的預(yù)后差，5年生存率約15%~30%[3]。

我國(guó)食管癌的區(qū)域性分布差異較大，其中河南省林縣是食管癌的高發(fā)區(qū)。不同地區(qū)食管腺癌的大樣本研究較少，本文對(duì)內(nèi)蒙中部地區(qū)食管腺癌患者的相關(guān)臨床病理因素進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析及隨訪，得出術(shù)后1、3、5年的累積生存率與相關(guān)臨床病理特征之間的關(guān)系，為我地區(qū)食管腺癌的防治奠定基礎(chǔ)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

收集2007-01~2015-12在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院因食管腺癌行外科手術(shù)患者的相關(guān)資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理符合食管腺癌且術(shù)前未行放化療治療，術(shù)后規(guī)律化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：將病理為混合性腫瘤、因其他腫瘤或非食管腺癌相關(guān)疾病及并發(fā)癥死亡者、失訪或不配合隨訪者予以排除。

1.2 研究方法

分析患者的性別、年齡、民族、腫瘤家族史、吸煙史、飲酒史、GERD、BMI、腫瘤分化程度、腫瘤大小、是否有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、腫瘤類型、分期等臨床病理資料。對(duì)患者術(shù)后情況以復(fù)查或電話隨訪等方式進(jìn)行記錄。隨訪時(shí)間定義為患者術(shù)后至死亡或至隨訪月份，隨訪時(shí)間截至2020-06-15。隨訪內(nèi)容包括患者目前情況、發(fā)病時(shí)BMI、平日是否有反酸和或燒心癥狀、以及癥狀持續(xù)時(shí)間、頻率。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）聯(lián)合發(fā)布的第八版食管癌/食管胃交界處癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]確定TNM分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用IBM SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算各組的生存率并進(jìn)行Log-rank非參數(shù)檢驗(yàn)比較各組別之間生存差別，將Logrank秩檢驗(yàn)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及符合比例風(fēng)險(xiǎn)假定的變量納入Cox回歸來進(jìn)行多因素生存分析，變量篩選方法為向前似然比法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管腺癌患者的基本信息

有114例在我院因食管腺癌行外科手術(shù)的患者，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)將不符合入組標(biāo)準(zhǔn)者予以排除，共101例患者進(jìn)入本研究。其中男性患者83例，男：女=4.6：1，年齡范圍39~84歲，中位年齡64歲。漢族77例，蒙族及回族共24例。有腫瘤家族史者4例，長(zhǎng)期吸煙者45例，長(zhǎng)期飲酒者41例。BMI大于23者47例，胃食管反流者39例。腫瘤長(zhǎng)徑≤3cm者22例。有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者79例。腫瘤大體類型：潰瘍型（75例）、蕈傘型（17例），其他類型（9例）。浸潤(rùn)深度：肌層（6例）、纖維膜層（95例）。腫瘤分期：I期+II期27例，III期74例。腫瘤分化程度：高分化：23例，中低分化：78例。中位隨訪時(shí)間30（1~107）個(gè)月，存活者54例，總體1、3、5年生存率分別是56.1%、30.3%、18.2%。

2.2 食管腺癌患者的生存分析

2.2.1單因素生存分析對(duì)可能影響食管腺癌預(yù)后的變量進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果顯示：吸煙，飲酒、病理分化程度、食管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及分期與患者預(yù)后相關(guān)（見表1），P值分別為0.015、0.042、0.008、0.022、0.050，其生存函數(shù)圖（見圖1）。性別、年齡、民族、腫瘤家族史、GERD、BMI、腫瘤大小、腫瘤大體類型、腫瘤分期與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性（見表1）（P均＞0.05）。

圖1 101例食管腺癌術(shù)后患者預(yù)后的影響因素A吸煙B飲酒C病理分化程度D食管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移E分期

表1 101例食管腺癌患者的臨床資料特征及生存率單因素分析

2.2.2多因素生存分析將Log-rank秩檢驗(yàn)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，變量篩選方法為向前似然比法，在調(diào)整年齡及性別后結(jié)果顯示：腫瘤分化程度與食管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。中低分化腺癌人群與高分化腺癌人群相比，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2.084倍（P=0.016）；有食管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群與無食管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的人群相比，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2.314倍（P=0.043）（見表2）。

表2 101例食管腺癌患者生存率的多因素分析

3 討論

我國(guó)的食管腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[5]，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，手術(shù)目前仍是根治性治療本疾病的主要手段。國(guó)內(nèi)研究食管腺癌術(shù)后患者的預(yù)后影響因素的研究仍較少。本研究回顧性分析了101例食管腺癌術(shù)后患者的1、3、5年總體生存率分別是56.1%、30.3%、18.2%，與大宗報(bào)道相似[5，6]。

本研究顯示年齡、性別、吸煙史、飲酒史、GERD、BMI、腫瘤大小、分期等均不是影響食管腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

隨著年齡的增長(zhǎng)，患者出現(xiàn)心肺功能異常以及其他并發(fā)癥的概率增高，對(duì)手術(shù)的耐受性差，并且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，這些均可能是影響食管腺癌術(shù)后累計(jì)生存率的原因。有研究顯示發(fā)病年齡<45歲的食管腺癌患者分期更差、預(yù)后更差[7]。本研究中患者年齡范圍在39~84歲之間，中位年齡64歲，將年齡按年齡段進(jìn)行分組后，每組人數(shù)相對(duì)均勻，但多數(shù)年齡較小者病理分化程度處于低分化，對(duì)患者的預(yù)后不良有直接的影響，這可能是最終年齡不是影響食管腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的原因。

在本研究中發(fā)病時(shí)BMI并不是食管腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與Deng等研究結(jié)果相同[8]，分析原因可能為食管腺癌早期很難發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)在II期及III期，隨著患者進(jìn)行性吞咽困難的癥狀加重，以及腫瘤本身的作用，可能使患者進(jìn)食差，進(jìn)而出現(xiàn)消瘦癥狀，從而影響患者BMI。

反酸、燒心是胃食管反流病的主要癥狀，長(zhǎng)期的酸堿反流對(duì)食管下端黏膜有化學(xué)性腐蝕，食管下段的鱗狀細(xì)胞為了增加對(duì)酸的抵抗能力進(jìn)而出現(xiàn)小腸柱狀上皮細(xì)胞化生，逐漸形成Barrett食管，該疾病也是目前唯一公認(rèn)的食管腺癌的癌前病變[9]。因此胃食管反流病是食管腺癌的高危因素，在本研究中該疾病對(duì)患者術(shù)后的生存率無明顯影響，這與Holmberg等報(bào)道結(jié)論相同[10]，可見胃食管反流病主要在食管腺癌的早期階段是危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示腫瘤病理分化程度低、有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。這與國(guó)內(nèi)外的大宗報(bào)道結(jié)果相似[11]。食管腺癌呈外生性生長(zhǎng)，淋巴轉(zhuǎn)移是食管腺癌的最主要轉(zhuǎn)移方式，隨著浸潤(rùn)深度的增加，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)有所增加，預(yù)后變差[12]。病理分化類型中，中低分化程度的患者較高分化程度患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高2.084倍，腫瘤分化程度差的情況下侵襲性增高，原因是低分化的腫瘤細(xì)胞能分泌較多的IV型膠原酶，后者可降解基底膜，從而降低組織抵御腫瘤細(xì)胞侵襲的能力，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。

本文對(duì)食管腺癌的病理分期主要依據(jù)第八版食管癌/食管胃交界處癌AJCC/UICC指南，其較第七版改動(dòng)較多[13]，該版本摒棄了食管胃交界部癌Siewert分型，將腫瘤中心距賁門兩端2cm以內(nèi)的腫瘤按照食管癌分期，腫瘤中點(diǎn)距賁門遠(yuǎn)端2cm以上時(shí)，按照胃癌分期。因食管胃結(jié)合部腫瘤的起源，目前尚存在爭(zhēng)議，因此改版后的TNM分期是否能更好的適用于臨床，使患者獲得更大的收益，目前仍有待于進(jìn)一步觀察。

本研究中，腫瘤分期在單因素研究中是食管腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤分期本身受腫瘤浸潤(rùn)深度、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素的影響。本研究中納入的均為可完整切除腫瘤的手術(shù)患者，多數(shù)患者手術(shù)時(shí)處于II期及III期，III期患者相對(duì)較多，IV期的患者在臨床中其死亡率會(huì)明顯增高，且多數(shù)是非手術(shù)治療，綜合以上原因，臨床分期并非是食管腺癌手術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加，食管腺癌的預(yù)后會(huì)變差[14]，但具體浸潤(rùn)深度，如浸潤(rùn)至環(huán)形肌層或縱行肌層是否對(duì)術(shù)后生存率的影響有區(qū)別尚缺乏系統(tǒng)研究。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)目前推出的TNM系統(tǒng)并沒有將肌層浸潤(rùn)深度作為食管腺癌的危險(xiǎn)分層指標(biāo)[15]。在本研究中，腫瘤浸潤(rùn)至肌層者僅有6例，其余均浸潤(rùn)至纖維膜層，且在單因素生存分析中該因素并不是影響食管腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，不除外患者例數(shù)差距所致，今后仍需擴(kuò)大樣本量。

總之，食管腺癌發(fā)病率逐年上升，預(yù)后差，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期。本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)蒙古中部地區(qū)食管腺癌如同時(shí)腫瘤分化程度低和有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，預(yù)后不良，應(yīng)在臨床引起高度重視。