溫曉峰， 吳現(xiàn)瑞， 蘭 平

（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，廣東 廣州 510655）

結(jié)腸直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)［1］結(jié)果顯示，結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第3位，死亡率為第2位。每年新發(fā)直腸癌病例＞70萬(wàn)例，死亡病例＞30萬(wàn)例。手術(shù)切除是直腸癌的主要治療手段之一。盡管現(xiàn)代外科技術(shù)在不斷提高，但直腸癌術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生率仍高達(dá)30%［2］。其中，吻合口漏是嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生之一，發(fā)生率為 3%～23%［3］。吻合口漏不僅影響病人的術(shù)后康復(fù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，而且導(dǎo)致腫瘤的局部復(fù)發(fā)率增加及無(wú)病生存率降低［4］。因此，分析和預(yù)測(cè)吻合口漏的危險(xiǎn)因素、識(shí)別高危病人并對(duì)其進(jìn)行預(yù)防干預(yù)顯得尤為重要。筆者就國(guó)內(nèi)、外直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素、預(yù)防等方面的研究進(jìn)展，結(jié)合我院的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納分析。

吻合口漏的定義、分級(jí)和分期

由于以往不同研究中對(duì)于吻合口漏的定義不一致，導(dǎo)致研究之間的結(jié)果難以比較。2020年van Helsdingen等［5］通過(guò)一種改良的 Delphi法對(duì)吻合口漏的定義進(jìn)行探討。結(jié)果顯示，國(guó)際直腸癌研究組(International Study Group of Rectal Cancer，ISREC)對(duì)吻合口漏的定義得到專家小組最為廣泛的支持。其定義為：直腸前切除術(shù)后，結(jié)腸與直腸或結(jié)腸與肛管吻合處的腸壁，因各種原因?qū)е缕渫暾栽獾狡茐亩鹉c管內(nèi)外腔隙相通。此外，靠近吻合口的盆腔膿腫也被認(rèn)為是吻合口漏［3］。根據(jù)此定義，直腸吻合口漏可分為3個(gè)等級(jí)。①A級(jí)，不需要介入操作治療；②B級(jí)，需要介入操作治療，但不需要再次手術(shù)治療；③C級(jí)，需要再次手術(shù)治療。關(guān)于早期與晚期吻合口漏的時(shí)間截點(diǎn)，目前并無(wú)一致意見(jiàn)。Sparreboom等［6］的研究將晚期吻合口漏定義在術(shù)后第6天。早期吻合口漏的危險(xiǎn)因素(如手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)中出血)多與手術(shù)難度大等手術(shù)技術(shù)有關(guān)，而晚期吻合口漏的主要危險(xiǎn)因素 (如術(shù)前放化療、貧血)多與病人自身相關(guān)，意味著病人自身的愈合能力不足，從而影響吻合口愈合。

影響吻合口漏的危險(xiǎn)因素

2015年，愛(ài)爾蘭的系統(tǒng)復(fù)習(xí)［7］納入 451篇文獻(xiàn)分析后，將吻合口漏的影響因素分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后因素。術(shù)前常見(jiàn)的相關(guān)因素包括性別、年齡、既往放療史、ASA評(píng)分、術(shù)前合并其他基礎(chǔ)疾病(如糖尿病等)、手術(shù)類型(急診手術(shù)或限期手術(shù))、腫瘤大小及分期、吸煙、肥胖、酗酒、新輔助放(化)療、免疫抑制劑等藥物、營(yíng)養(yǎng)狀況、腸道準(zhǔn)備、預(yù)防性使用抗生素；術(shù)中因素包括麻醉方式、術(shù)中液體管理、吻合口位置、預(yù)防性造口、吻合口血供、術(shù)中出血及輸血情況、手術(shù)方式(腹腔鏡與傳統(tǒng)開(kāi)腹)、盆腔引流、結(jié)腸漏氣試驗(yàn)等；術(shù)后的影響因素主要指非甾體類抗炎藥物的使用。鑒于直腸癌術(shù)后發(fā)生吻合口漏的影響因素如此之多，本文將從中挑選一些目前尚存爭(zhēng)議的因素，包括性別、中轉(zhuǎn)開(kāi)腹、骨盆結(jié)構(gòu)、新輔助放療四個(gè)方面加以闡述。

一、性別

既往已證實(shí)病人性別對(duì)直腸癌術(shù)后吻合口漏的影響，但仍有爭(zhēng)議。Rullier等［8］對(duì) 272例直腸癌病人吻合口漏的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，得出男性增加吻合口漏發(fā)生率的結(jié)論。Law等［9］進(jìn)行一項(xiàng)196例直腸癌病人的前瞻性研究，得出相同的結(jié)論。但來(lái)自荷蘭的另一項(xiàng)研究結(jié)論是，男性不是直腸癌術(shù)后吻合口漏的顯著危險(xiǎn)因素，然而該研究的主要目的不同［10］。筆者團(tuán)隊(duì)前期也分析性別與直腸癌術(shù)后吻合口漏之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，男性病人比女性病人更容易發(fā)生術(shù)后吻合口漏，認(rèn)為男性是直腸癌術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。

二、中轉(zhuǎn)開(kāi)腹

既往關(guān)于中轉(zhuǎn)開(kāi)腹對(duì)于直腸癌術(shù)后吻合口漏影響的研究較少。中轉(zhuǎn)開(kāi)腹是否為直腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素尚不清楚。為此，筆者團(tuán)隊(duì)于2018年進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。研究共納入646例行腹腔鏡直腸癌手術(shù)的病人。其中54例(8.4%)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹的病人，48例(7.4%)術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹是直腸癌病人術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。Marusch 等［13］研究認(rèn)為，造成這種差異的一個(gè)原因可能是全腹腔鏡手術(shù)暴露腸管、網(wǎng)膜和腹膜比中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)少，而且術(shù)后的炎癥反應(yīng)也較低。此外，與中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)相比，全腹腔鏡手術(shù)可提供較小的切口，對(duì)病人免疫功能的影響也較?。?4］。雖然，中轉(zhuǎn)開(kāi)腹導(dǎo)致腹腔鏡直腸癌手術(shù)后吻合口漏風(fēng)險(xiǎn)增加的具體機(jī)制不明，但上述原因或可部分解釋。因此，對(duì)于中轉(zhuǎn)開(kāi)腹的病人，應(yīng)更關(guān)注術(shù)中評(píng)估腸系膜張力、吻合口血供及結(jié)腸漏氣試驗(yàn)的情況，必要時(shí)可考慮放置多根盆腔引流管和(或)預(yù)防性造口。

三、骨盆結(jié)構(gòu)

一般認(rèn)為，狹窄骨盆增加手術(shù)難度，導(dǎo)致腹腔鏡下消化道重建困難，從而間接增加吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。然而，骨盆測(cè)量的價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。Escal等［15］研究發(fā)現(xiàn)，坐骨結(jié)節(jié)間的距離是衡量手術(shù)難度分級(jí)的重要指標(biāo)之一。Shimada等［16］研究表明，骨盆前后徑/橫徑的比例與手術(shù)時(shí)間密切相關(guān)。此外有研究發(fā)現(xiàn)，骨盆的大小與直腸癌全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)質(zhì)量密切相關(guān)［17］。另一方面，Ogiso等［18］研究提示，病人的盆腔大小與手術(shù)難度無(wú)關(guān)。為此，筆者團(tuán)隊(duì)建立一個(gè)基于CT測(cè)量骨盆徑線的直腸癌術(shù)后吻合漏預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，盆腔大小，特別是盆腔入口和坐骨結(jié)節(jié)間距離是直腸癌病人術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。盆腔入口、坐骨結(jié)節(jié)間距離，聯(lián)合術(shù)前放療、術(shù)前白蛋白水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤直徑等指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型，可更好地預(yù)測(cè)吻合口漏的發(fā)生［19］。因此，在術(shù)前影像學(xué)評(píng)估中，除了關(guān)注腫瘤相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)外，也要重視骨盆結(jié)構(gòu)等可能影響術(shù)中操作的因素，綜合評(píng)估手術(shù)難度。對(duì)于吻合口漏的高危病人，特別是同時(shí)合并骨盆狹窄或畸形，經(jīng)腹經(jīng)肛雙鏡聯(lián)合切除或許是一個(gè)更好的選擇。

四、新輔助放療

目前，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌［＞cT3b和壁外血管侵犯(extramural venous invasion,EMVI)］病人，指南推薦行術(shù)前新輔助放、化療，以達(dá)到腫瘤退縮降期、提高保肛率的目的，為根治性手術(shù)創(chuàng)造更好的機(jī)會(huì)。但術(shù)前放療對(duì)直腸癌術(shù)后吻合口漏的影響有待商榷。來(lái)自我院的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于單純使用FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)的術(shù)前化療病人，無(wú)論是腹腔鏡還是傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，術(shù)前放療聯(lián)合5-FU或聯(lián)合FOLFOX方案病人的吻合口漏發(fā)生率均顯著增加，是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。韓國(guó)的一項(xiàng)多中心研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)［21］。最近一項(xiàng)薈萃分析得出相反的結(jié)論，認(rèn)為術(shù)前放療與術(shù)后吻合口漏的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性［22］。但其納入的大部分研究對(duì)象都只采用短程放療，并且各研究之間對(duì)吻合口漏的定義存在差異，進(jìn)一步混淆了結(jié)果。據(jù)此筆者認(rèn)為，無(wú)論病人采用短程放療還是長(zhǎng)程放療，術(shù)前放療均可能引起組織水腫，增加組織的脆性，致使術(shù)中解剖層面不清晰，從而增加吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。雖然預(yù)防性造口并不能防止吻合口漏的發(fā)生，但有轉(zhuǎn)流造口的病人，發(fā)生C級(jí)吻合口漏的機(jī)會(huì)大大減少［23］，從而降低再次手術(shù)的可能。同時(shí)，預(yù)防性造口往往意味著病人發(fā)生造口狹窄或回縮、水電解質(zhì)紊亂、造口旁疝等相關(guān)并發(fā)癥的增加以及面臨二次返院行造口還納的問(wèn)題。因此，外科醫(yī)師應(yīng)根據(jù)術(shù)前病人的意愿、術(shù)中探查情況、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等多方面因素，綜合考慮是否行臨時(shí)性造口。

直腸癌術(shù)后吻合口漏的預(yù)防新策略

一、近側(cè)擴(kuò)大切除術(shù)預(yù)防放療后直腸癌術(shù)后吻合口漏

研究顯示，新輔助放、化療后，直腸癌常規(guī)切除手術(shù)的近、遠(yuǎn)切緣普遍殘留放射性損傷，且預(yù)判為放射性直腸炎病人手術(shù)切緣的損傷表現(xiàn)更嚴(yán)重［24］。Onodera 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在放射性腸炎的情況下，進(jìn)行安全吻合的基礎(chǔ)是至少保證吻合口一側(cè)為正常腸管。對(duì)于中、低位直腸癌，距腫瘤近端10 cm的常規(guī)切緣常常不足以保證用于吻合的近側(cè)腸管無(wú)放射性損傷，近側(cè)擴(kuò)大切除至盆腔外的降結(jié)腸似更合理［26］。因此，自2016年，筆者所在的中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科率先開(kāi)展了直腸癌新輔助放、化療后近側(cè)擴(kuò)大切除術(shù)的研究［27］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)切緣組與擴(kuò)大切除組相比，兩組間遠(yuǎn)切緣距離、切緣陽(yáng)性、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、首次排氣時(shí)間、首次經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間以及術(shù)后住院時(shí)間等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在吻合口漏方面，擴(kuò)大切除組的發(fā)生率低于常規(guī)切緣組，提示近側(cè)擴(kuò)大切除手術(shù)可減少術(shù)后吻合口并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但受限于樣本量較小等因素，尚無(wú)法得出確切結(jié)論，有待開(kāi)展更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

二、保留左結(jié)腸動(dòng)脈

在左半結(jié)腸癌及直腸癌手術(shù)時(shí)，對(duì)于腸系膜下動(dòng)脈(inferior mesenteric artery，IMA)的處理通常有兩種方法：①在左結(jié)腸動(dòng)脈(left colic artery，LCA)起點(diǎn)近端結(jié)扎IMA(高位結(jié)扎)；②在LCA起點(diǎn)遠(yuǎn)端結(jié)扎 IMA(低位結(jié)扎)［28］。 一般認(rèn)為，高位結(jié)扎對(duì)于靠近腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)的清掃更徹底，同時(shí)使近端腸管更游離［29］；而低位結(jié)扎則可避免近端腸管可能的缺血以及由此引起的吻合口漏［30］。 滕文浩等［31］的研究顯示，不保留LCA組中有18.8%病人出現(xiàn)術(shù)后吻合口漏，而保留LCA組術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏者僅5.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并發(fā)現(xiàn)不保留LCA是病人術(shù)后發(fā)生吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此同時(shí)，另一項(xiàng)薈萃分析提示，保留LCA除了可降低術(shù)后吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)外，也能達(dá)到根治性淋巴結(jié)清掃效果［32］。以上結(jié)果表明，保留LCA在預(yù)防吻合口漏方面有重要意義。

三、術(shù)中使用吲哚菁綠熒光顯影

一般來(lái)說(shuō)，術(shù)中吻合口的血流灌注情況由外科醫(yī)師評(píng)估。評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)主要包括切緣的兩端是否有活動(dòng)性出血、是否摸到腸系膜的明顯血管搏動(dòng)等。但正如Karliczek等［33］研究的發(fā)現(xiàn)，這些措施都是主觀的，而且評(píng)估通常并不可靠。近年，吲哚菁綠熒光顯影 (indocyanine green fluorescence imaging，ICGFI)技術(shù)逐漸應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)領(lǐng)域。該技術(shù)可用于術(shù)中實(shí)時(shí)血管造影，評(píng)估吻合口的灌注，并已證實(shí)安全可行［34］。在離斷近端腸管前，通過(guò)靜脈注射ICG，觀察擬吻合腸管的血供，并根據(jù)顯影情況決定是否改變近端腸管的預(yù)切除線，從而通過(guò)改變手術(shù)切除范圍來(lái)降低吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。Watanabe等［35］研究顯示，ICG組的吻合口漏發(fā)生率為 4.7%，而非ICG組為10.4%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.042)。這說(shuō)明在術(shù)中使用 ICG-FI，可有效降低腹腔鏡直腸癌手術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率。當(dāng)然，需更多大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證ICG-FI在降低直腸癌術(shù)后吻合口漏的價(jià)值。

結(jié) 語(yǔ)

隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，直腸癌術(shù)后吻合口漏等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生似乎較過(guò)去有所下降，但仍面臨巨大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有關(guān)于吻合口漏危險(xiǎn)因素的研究大多來(lái)自于非隨機(jī)的回顧性研究，許多危險(xiǎn)因素及臨床問(wèn)題仍有爭(zhēng)議，難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)吻合口漏的發(fā)生、發(fā)展。作為外科醫(yī)師，術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估了解病人的危險(xiǎn)因素，積極治療病人的基礎(chǔ)疾??；術(shù)中操作認(rèn)真細(xì)致，盡量減少?gòu)埩Φ耐瑫r(shí)保持良好的血流灌注；術(shù)后時(shí)刻警惕吻合口漏的發(fā)生。對(duì)于高危病人，一旦懷疑發(fā)生吻合口漏，盡早干預(yù)，以減輕吻合口漏帶來(lái)的嚴(yán)重后果。