黃銀婷，陳思洽，何文貞

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是繼阿爾茨海默病后的第二大神經(jīng)退行性疾病，為進展性的神經(jīng)障礙疾病，目前沒有預(yù)防及根治的藥物[1]。PD病理特征：(1)黑質(zhì)致密區(qū)大量丟失多巴胺能神經(jīng)元，表現(xiàn)出癥狀時丟失至少50%；(2)在殘留的神經(jīng)元膠質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體和路易體神經(jīng)突。PD發(fā)病機制尚不明確，有研究提出α-突觸核蛋白調(diào)控異常、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、免疫炎性機制等相關(guān)發(fā)病機制[2]。本文綜述PD的相關(guān)外周炎癥指標(biāo)、單核細胞及淋巴細胞與PD發(fā)病機制相關(guān)性、抗炎藥物的進展。

1 外周炎癥標(biāo)志物與PD

1.1 白細胞

白細胞是一類有核血細胞，按照其功能、形態(tài)和來源部位可劃分成三類：淋巴細胞、單核細胞和粒細胞。其中，淋巴細胞可分為T淋巴細胞和B淋巴細胞，主要參與體液免疫、細胞免疫和分泌淋巴因子。外周淋巴細胞正常情況下不進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中發(fā)現(xiàn)了T細胞浸潤，抑制促炎T細胞反應(yīng)可延緩PD的進展[3]。采用單一的白細胞及其分類細胞相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測能力準確性、穩(wěn)定性較差。近些年發(fā)現(xiàn)了一些新的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，例如中性粒細胞與淋巴細胞比值、單核細胞與高密度脂蛋白比值、單核細胞與淋巴細胞比值等。用這些指標(biāo)來評估機體炎癥情況，具有較好的穩(wěn)定性，在亞臨床系統(tǒng)性炎癥疾病、自身免疫性炎癥性疾病、代謝綜合征及腫瘤等疾病中已經(jīng)被證實為較穩(wěn)定的實驗室指標(biāo)[4]。PD患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值較健康人升高[5]，已作為評價機體炎癥情況指標(biāo)。目前關(guān)于單核細胞與淋巴細胞比值在PD的發(fā)生和預(yù)后的研究中尚未提及。

1.2 炎癥細胞因子

炎癥細胞因子是機體參加炎癥反應(yīng)的各種細胞因子，譬如腫瘤壞死因子-α在炎癥反應(yīng)過程中可以激活中性粒細胞和淋巴細胞；白細胞介素介導(dǎo)T細胞和B細胞活化、增殖與分化從而參與機體炎癥反應(yīng)。Kim等[6]研究證實了外周炎癥細胞因子與PD早期的運動及非運動功能相關(guān)。一項納入262例PD患者的隊列研究通過檢測患者血清免疫標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)患者血清IL-1β、IL-2、IL-10以及腫瘤壞死因子-α水平明顯升高，提示PD處于慢性炎癥狀態(tài)[7]。PD與炎癥細胞因子產(chǎn)生相關(guān)，且細胞因子濃度與臨床分期和疾病進展相關(guān)[8]。抑制炎癥因子的表達及抑制免疫反應(yīng)或許在未來治療中有廣闊的應(yīng)用前景。

2 PD外周炎癥與中樞炎癥

2.1 外周炎癥進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑

既往認為中樞系統(tǒng)受到血腦屏障的保護作用，外周炎癥無法進入，是免疫特權(quán)器官。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的完整性和功能在衰老過程中或神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中常受到損害[9]。Mei等[10]發(fā)現(xiàn)在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶及6-羥基多巴胺誘發(fā)的PD小鼠模型中，阿霉素在注射后1 h內(nèi)可以通過血腦屏障進入小鼠中腦和紋狀體。PD患者血腦屏障的破壞使得其通透性增大，外周免疫細胞和有害介質(zhì)滲入腦實質(zhì)，浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，致大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡，多巴胺減少。

2.2 PD外周炎癥機制

PD患者多巴胺能神經(jīng)元損傷死亡原因尚未明確，影響因素與遺傳易感相關(guān)，還與環(huán)境毒素、殺蟲劑、重金屬、創(chuàng)傷性損傷和細菌或病毒感染所致機體產(chǎn)生慢性失調(diào)的炎癥反應(yīng)相關(guān)[11]，通過固有免疫和適應(yīng)性免疫，誘發(fā)機體發(fā)生免疫應(yīng)答。PD患者α-突觸核蛋白可充當(dāng)固有免疫細胞(小膠質(zhì)細胞)的病原體相關(guān)分子模式位點[12]，激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子和神經(jīng)毒性介質(zhì)，作用于血腦屏障的內(nèi)皮細胞，刺激血管細胞黏附分子-1和細胞間黏附分子-1的上調(diào)，血管細胞黏附分子較健康組平均增加159 ng/mL，可破壞血腦屏障的完整性，也招募更多外周單核細胞、淋巴細胞進入腦實質(zhì)中發(fā)揮重要炎癥作用[1]。固有免疫反應(yīng)的激活導(dǎo)致促炎因子的釋放，介導(dǎo)血腦屏障通透性的增加，使外周適應(yīng)性免疫細胞流入，啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。適應(yīng)性免疫反應(yīng)涉及抗原提呈細胞與T、B淋巴細胞之間的緊密調(diào)控相互作用，促進病原體特異性免疫效應(yīng)通路、免疫記憶的產(chǎn)生和宿主免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[13]。

3 單核細胞與PD

PD患者血腦屏障完整性受到破壞，外周促炎物質(zhì)涌入，單核細胞通過腦膜和脈絡(luò)叢進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與之相互作用，啟動固有免疫應(yīng)答，由PD相關(guān)風(fēng)險HLA-DR等位基因介導(dǎo)，在病理性α-突觸核蛋白和其他抗原向T淋巴細胞的呈遞中發(fā)揮作用[14]。Batchu[15]研究發(fā)現(xiàn)PD患者前額皮質(zhì)單核細胞的相對豐度明顯高于神經(jīng)病理正常對照組，且在PD患者中單核細胞與炎癥因子IL-5、細胞間黏附分子-1顯著相關(guān)，數(shù)量隨著疾病的進展而增加[16]。單核細胞通過分泌促炎細胞因子以激活適應(yīng)性免疫，可能會加劇神經(jīng)元變性。Harms等[17]通過一個誘導(dǎo)的α-突觸核蛋白的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白的過度表達將促炎性外周單核細胞(CCR2+)招募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，阻斷這種浸潤可以減輕α-突觸核蛋白介導(dǎo)的炎癥和隨后的神經(jīng)退行性變。這表明促炎性外周單核細胞外滲到中樞神經(jīng)系統(tǒng)在PD的神經(jīng)退行性變中起著關(guān)鍵作用，外周單核細胞可能是人類PD神經(jīng)保護治療的目標(biāo)。

4 淋巴細胞與PD

固有免疫反應(yīng)的激活導(dǎo)致促炎因子的釋放，介導(dǎo)血腦屏障通透性的增加，使外周適應(yīng)性免疫細胞流入，啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。適應(yīng)性免疫反應(yīng)涉及MHCⅡ類分子在活化的抗原呈遞細胞表面穩(wěn)定表達，激活T、B淋巴細胞，促進病原體特異性免疫效應(yīng)通路、免疫記憶的產(chǎn)生和宿主免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[3]。PD患者的小膠質(zhì)細胞具有抗原表達功能，可表達MHCⅡ類分子，包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP[18]。健康人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中難以檢測到MHCⅡ類分子的表達，但在PD患者受影響的死亡或垂死的神經(jīng)元附近檢測到大量MHCⅡ類分子的表達，其與侵入的CD4+和CD8+T淋巴細胞相互作用，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有相似抗原區(qū)的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，形成炎性的正反饋效應(yīng)，進一步加重神經(jīng)元損傷[3，18-19]。MHC上表達呈遞抗原是適應(yīng)免疫的關(guān)鍵，淋巴細胞參與PD炎癥反應(yīng)，致多巴胺能神經(jīng)元變性損傷。此外，在外周血中，淋巴細胞總數(shù)的減少與CD4+T細胞數(shù)量和百分比的減少有關(guān)。PD患者CD4+T淋巴細胞中對調(diào)節(jié)細胞死亡和維持免疫穩(wěn)態(tài)起重要作用的Fas基因的表達上調(diào)，表明T淋巴細胞Fas基因的表達上調(diào)對凋亡的敏感性增加[20]。CD4+T淋巴細胞中有維持下調(diào)免疫應(yīng)答、維持自身免疫耐受及抑制自身免疫減輕炎癥發(fā)生的一種細胞亞群，稱其為調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，將體外激活的Treg細胞移植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，超過90%的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)系統(tǒng)受到保護，免疫炎癥反應(yīng)減輕[21]。Schutt等[22]研究表明，與健康受試者相比，PD患者Treg細胞數(shù)量及活性降低，調(diào)節(jié)Treg的數(shù)量及活性可為PD的治療提供一個靶點。

5 抗炎藥物治療PD研究進展

目前臨床PD治療主要是對癥及疾病修飾治療，一是通過抑制腦內(nèi)多巴胺降解來維持多巴胺的水平；二是直接增加多巴胺前體左旋多巴或多巴胺受體激動劑。免疫炎癥在帕金森的發(fā)病機制中的作用目前尚不明確，近年來抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑在臨床的應(yīng)用也備受關(guān)注。Peter等[23]研究發(fā)現(xiàn)對炎性腸病患者給予抗腫瘤壞死因子治療，患者PD發(fā)病率與未接受抗腫瘤壞死因子治療的炎性腸病患者相比降低了78%。Rees等[24]的觀察性研究表明，長期使用非阿司匹林非甾體抗炎藥布洛芬，在PD一級預(yù)防中益處大，可以降低27%的患病率。Gendelman等[25]的一項雙盲實驗中，PD患者用免疫調(diào)節(jié)劑沙格司亭治療6～8周后，總體情況較安慰組好轉(zhuǎn)，其與免疫功能改善相關(guān)，患者Treg細胞數(shù)量及功能增加，腦磁圖記錄的皮層運動活動改善程度與其平行，運動癥狀緩解。增加Treg的數(shù)量和功能，保護多巴胺神經(jīng)元，減緩疾病進展速度。目前抗炎、免疫調(diào)節(jié)劑藥物在PD中的應(yīng)用研究尚不明確，需要更多的實驗及更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為PD治療提供一種新的治療思路。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，大量證據(jù)顯示外周淋巴細胞和單核細胞介導(dǎo)外周炎癥通過血腦屏障引起中樞炎癥，在PD的發(fā)生和進展中起著舉足輕重的作用。淋巴細胞絕對值及單核細胞絕對值與PD相關(guān)，但將兩者結(jié)合報道者尚少，單核細胞與淋巴細胞比值是新的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物，可體現(xiàn)機體自身炎癥與免疫狀態(tài)，單核細胞與淋巴細胞比值是否與PD風(fēng)險相關(guān)，需進一步研究?，F(xiàn)大多數(shù)抗炎藥物的研究仍停留在PD模型的研究水平上，臨床療效爭議較大，相信隨著對PD炎癥機制的進一步探索，可能為其治療策略提供一些新的方向。