王啟斌，吳孟杰，鄭濤，2，陳黎，2

[湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院)1.藥學部；2.武當中醫(yī)藥研究所，十堰 442000]

糖尿病是一類以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，可分為1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病，目前多數(shù)為T2DM。近年來糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，2013年全球糖尿病患者已達近4億例，預計到2035年將達6億例[1]。糖尿病易導致各種并發(fā)癥，造成多器官和多系統(tǒng)廣泛損傷，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。從天然藥用資源中尋找有效降糖藥物，已成為研究熱點。

紅景天為景天科(Crassulaceae)紅景天屬(RhodiolaL.)植物，目前全世界已知紅景天有90多種，我國有73種，其中較常見的有高山紅景天(RhodiolaSachalinensisA.Bor.)和大花紅景天[Rhodiolacrenulata(HK.f.et Thoms.) H.Ohba.]，西藏為其主產(chǎn)區(qū)。紅景天以根入藥，藥用歷史悠久，現(xiàn)代研究表明該藥具有抗糖尿病、抗癌、抗炎、抗衰老、抗疲勞、抗缺氧、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松和抗細胞凋亡等作用[2]。近年來國內(nèi)外相繼報道了紅景天提取物的抗糖尿病活性，其中紅景天苷受到較多關(guān)注[3]。筆者通過檢索文獻，對紅景天抗糖尿病作用及其機制進行綜述，以期了解該領域研究現(xiàn)狀并為促進紅景天類藥用植物資源開發(fā)利用提供參考。

1 紅景天抗糖尿病作用機制

1.1抑制炎癥反應 糖尿病的致病因素和發(fā)病機制目前尚未完全闡明，炎癥學說認為糖尿病是一種慢性代謝性炎癥疾病，炎癥因子通過誘導機體產(chǎn)生胰島素抵抗或通過損害β細胞功能，致使胰島素分泌障礙，導致糖尿病發(fā)生[4]。水豪杰[5]研究不同劑量(80，40和20 mg·kg-1)紅景天多糖對T2DM大鼠的治療作用，給藥后大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平明顯下降。目前認為抑制TNF-α有助于改善機體葡萄糖耐量和胰島素敏感性[6]，這表明紅景天多糖抗糖尿病作用可能與抑制炎癥反應有關(guān)。鞠霖杰等[7]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可通過抑制高糖培養(yǎng)條件下的β細胞炎癥因子白細胞介素1β(IL-1β)表達實現(xiàn)保護胰島β細胞和降低血糖作用。筆者研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對高糖刺激下肝實質(zhì)細胞IL-1β分泌水平上升具有抑制作用[8]，這可能是該化合物通過抑制炎癥反應發(fā)揮改善胰島素抵抗作用的機制之一。

1.2抗氧化應激 長期高血糖可誘發(fā)糖尿病患者機體自由基代謝異常，形成氧化應激，從而加速糖尿病發(fā)生與發(fā)展。崔雄等[9]建立鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的T1DM模型，模型動物腹腔注射高山紅景天提取物，發(fā)現(xiàn)該提取物可有效提高小鼠肝組織谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量，因此推測高山紅景天提取物可能通過增強機體抗氧化酶GSH-Px活性，提高機體對活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)清除能力而發(fā)揮治療糖尿病作用。KIM等[10]采用肉桂和紅景天提取物治療db/db小鼠12周，發(fā)現(xiàn)該提取物可能對GSH-Px、過氧化氫酶(catalase，CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等具有調(diào)節(jié)活性，具有調(diào)控血糖和保護肝臟作用。

GAO等[11]發(fā)現(xiàn)，高山紅景天根提取物抗糖尿病作用機制除了與保護胰腺β細胞作用有關(guān)外，可能還與其增加STZ所致糖尿病大鼠肝腎組織SOD、CAT和GSH-Px活性、降低大鼠體內(nèi)MDA含量有關(guān)。王潔等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高山紅景天多酚對高脂飼料聯(lián)合STZ注射建立的T2DM模型大鼠具有良好降糖效果，治療后大鼠體內(nèi)MDA水平顯著降低，SOD活性顯著升高。LI等[13]以四氧嘧啶誘導建立T1DM小鼠模型，模型小鼠連續(xù)28 d灌胃紅景天苷后空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)與血清MDA水平明顯下降，血清胰島素水平、SOD和CAT活性明顯上升。宋向軍等[14]研究紅景天苷腹腔注射對STZ誘導的T1DM大鼠的治療作用，治療12周后發(fā)現(xiàn)該化合物對肝臟組織SOD和CAT活性具有保護作用。上述研究表明，紅景天提取物和紅景天苷均可有效改善糖尿病模型動物氧化應激狀態(tài)，該作用可能是其發(fā)揮抗糖尿病作用的另一關(guān)鍵機制。

1.3改善糖脂代謝紊亂 糖脂代謝紊亂與糖尿病的發(fā)生具有密切關(guān)系。WANG等[15]研究大花紅景天根粉末對Zucker(ZDF)大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)該粉末可有效降低肝臟組織TG含量，并降低大鼠胰島素抵抗指數(shù)。NIU等[16]認為紅景天水提物作用于STZ所致糖尿病大鼠時，可通過增加β-內(nèi)啡肽分泌促進外周組織對葡萄糖攝取利用，降低肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶表達，發(fā)揮降糖作用。

LEE等[17]發(fā)現(xiàn)，大花紅景天根提取物處理HepG2細胞6 h，可激活細胞內(nèi)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，繼而發(fā)揮抑制細胞糖異生反應；動物實驗證實，該提取物對大鼠肝臟組織AMPK具有激活作用。AMPK作為細胞內(nèi)“能量感受器”，廣泛參與調(diào)節(jié)糖脂代謝。研究表明，激活AMPK有助于增加胰島素敏感性[18]。ZHENG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷激活細胞內(nèi)AMPK作用與線粒體代謝調(diào)控有關(guān)。ZHANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合STZ注射建立的T2DM動物模型有治療作用，其作用機制除與AMPK激活后的脂代謝改善有關(guān)，還可能與miR-370調(diào)控有關(guān)，后者也參與了脂質(zhì)代謝調(diào)控。

王樹海等[21]利用3H-葡萄糖攝取實驗，證實紅景天苷能在促進3T3-L1脂肪細胞對葡萄糖攝取利用的同時，還可降低細胞內(nèi)過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)-γ和C/EBP-α mRNA表達，認為這是脂肪細胞糖攝取量增加的同時不發(fā)生脂質(zhì)沉積的可能機制。LI等[22]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對骨骼肌細胞攝取葡萄糖能力具有促進作用，其機制同樣也與AMPK激活有關(guān)。筆者在動物實驗組織蛋白表達分析中發(fā)現(xiàn)，紅景天苷干預處理可顯著增加db/db小鼠骨骼肌組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運體4表達(glucose transporter 4，GLUT 4)[19]，這可能也是該化合物具有促進葡萄糖攝取作用的分子機制。

王崢嶸等[23]建立高脂飲食誘導的肥胖大鼠模型，灌胃給予大株紅景天提取物，治療組血脂紊亂改善，肝臟PPAR-α和PPAR-γ mRNA表達水平顯著上升，提示紅景天提取物可糾正糖脂代謝紊亂。除此之外，紅景天提取物及紅景天苷還對非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有治療作用[8，24-25]，其機制可能與AMPK激活有關(guān)[8，25]。肥胖是包括T2DM和NALFD等在內(nèi)的代謝性疾病的共同危險因素，過多的脂質(zhì)沉積也是胰島素抵抗發(fā)生與發(fā)展的基礎，紅景天在改善糖脂代謝紊亂方面作用具有研究價值。

1.4抑制胰島β細胞凋亡 糖尿病發(fā)展過程與胰島β細胞凋亡關(guān)系密切，減緩胰島β細胞凋亡并恢復胰島功能是治療糖尿病的途徑之一。趙文等[26]發(fā)現(xiàn)薔薇紅景天提取液對四氧嘧啶誘導的糖尿病動物模型具有治療作用，胰腺組織病理切片結(jié)果提示薔薇紅景天治療組胰島邊界相對更完整，數(shù)量和體積均增大，表明糖尿病小鼠胰島損傷得到緩解。ZHENG等[19]發(fā)現(xiàn)紅景天苷對db/db小鼠胰島形態(tài)的類似保護作用。鞠霖杰等[7]發(fā)現(xiàn)紅景天苷對STZ誘導的糖尿病小鼠具有保護作用，其機制可能與胰島β細胞增殖和胰島素表達相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控有關(guān)。

崔明凱等[27]在離體細胞水平將INS-1細胞暴露于高糖培養(yǎng)環(huán)境，發(fā)現(xiàn)細胞出現(xiàn)明顯凋亡，其原因可能與高濃度葡萄糖所致硫氧還蛋白互作蛋白轉(zhuǎn)錄水平增加和細胞內(nèi)ROS水平上升有關(guān)；紅景天苷干預后，上述異常情況得到改善，提示紅景天苷對胰島β細胞凋亡具有保護作用。

2 紅景天抗糖尿病發(fā)并癥作用機制

2.1糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) DN又稱糖尿病腎小球硬化癥，是一種因糖尿病微血管病變導致腎小球硬化的腎臟疾病，腎臟肥大和腎小球基底膜增厚是其早期病理特點。目前認為，長期高血糖及其引起的代謝紊亂、微循環(huán)障礙及多種細胞因子分泌異常等共同作用于腎組織，引起腎小球毛細血管基底膜增厚，是DN的發(fā)生機制[28]。金秀男等[28]發(fā)現(xiàn)，長白山高山紅景天乙醇提取液可有效改善T1DM大鼠腎小球基底膜增厚，對腎臟具有保護作用。臨床實踐中，對DN患者給予大株紅景天注射液有助于穩(wěn)定血糖和改善腎臟功能[29]，可使治療總有效率從55%提高至85%[30]。

李彩萍等[31]以單側(cè)腎切除后建立的DN模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)每天灌胃給予圣地山紅景天[Rhodiolasacra(Prain ex Hamet) S.H.Fu]，可有效緩解DN大鼠蛋白尿癥狀，其機制可能與其抗氧化應激及降低腎組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表達有關(guān)。WANG等[32]采用T2DM并發(fā)早期DN動物模型，發(fā)現(xiàn)紅景天提取物除可糾正基礎糖脂代謝紊亂外，還可有效緩解動物蛋白尿癥狀。筆者認為，其機制同樣與腎組織TGF-β1表達調(diào)控有關(guān)。WU等[33]研究紅景天苷對DN的治療作用，發(fā)現(xiàn)紅景天苷對db/db小鼠血糖、腎質(zhì)量、血肌酐、尿白蛋白/尿肌酐等均有改善作用；離體細胞實驗證實，紅景天苷治療DN作用與其具有抑制高血糖引起的白蛋白穿胞有關(guān)，抗氧化效應和激活AMPK雙重作用可能是其主要分子機制。樸敏虎等[34]認為，紅景天苷對腎臟組織Akt/糖原合成酶激酶β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)信號激活作用可能有助于緩解DN。

2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) DR是糖尿病患者較常見的并發(fā)癥，其發(fā)生機制與長期高血糖導致的視網(wǎng)膜微血管病變(如視網(wǎng)膜缺血)、誘導性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)釋放、早期視網(wǎng)膜增生等有關(guān)。

趙紅姝等[35]以高山紅景天、川芎、丹參、甘草等配伍，發(fā)現(xiàn)該組方對大鼠DR早期VEGF蛋白表達和mRNA轉(zhuǎn)錄水平均有抑制作用，因此推測高山紅景天組方可通過調(diào)控VEGF途徑抑制DR進展。古愛平等[36]研究大株紅景天對DR的治療作用后認為，大株紅景天對DR模型大鼠眼部血液流變學和血液動力學具有改善作用，可有效減少視網(wǎng)膜細胞凋亡，其作用機制與其抑制視網(wǎng)膜組織VEGF和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達有關(guān)[37]。

2.3糖尿病神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) DPN是糖尿病患者常見復雜慢性并發(fā)癥，長期慢性高血糖導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷可累及全身神經(jīng)系統(tǒng)。

孫亞茹[38]和鮑家軍等[39]采用大株紅景天注射液聯(lián)合α-硫辛酸治療DPN，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用大株紅景天注射液有助于改善神經(jīng)癥狀及神經(jīng)傳導功能；韓景輝等[40]認為，大株紅景天聯(lián)合甲鈷胺對DPN具有較好療效，原因可能與其具有改善氧化應激作用有關(guān)。周圍神經(jīng)再生障礙是DPN的主要特征之一，作為周圍神經(jīng)的主要膠質(zhì)細胞，雪旺細胞參與了神經(jīng)損傷后的神經(jīng)纖維修復過程[41]。吳波水等[42]通過離體實驗發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖損害雪旺細胞活力和增殖能力，加入紅景天提取物烯苷后，上述損害可顯著改善，表明該提取物可能對DPN預防和治療有意義。

糖尿病自主神經(jīng)病變(diabetic autonomic neuropathy，DAN)屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為慢性進行性加重的認知功能障礙，目前認為ROS所致氧化損傷是DAN發(fā)生與發(fā)展的重要因素。有學者通過Morris水迷宮實驗，證實紅景天苷對大鼠T1DM并發(fā)認知功能障礙有改善作用[43]；進一步研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可增加大鼠海馬組織SOD、GSH-Px和CAT活性，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量[44]，由此推測紅景天苷可通過改善氧化應激和神經(jīng)元細胞損傷發(fā)揮治療DAN作用。戚之琳等[45]在體外實驗中觀察到紅景天苷對過氧化氫(H2O2)誘導的PC12細胞凋亡具有保護作用，其分子機制可能與NOX2-ROS-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號抑制有關(guān)，這也為紅景天苷減輕ROS所致神經(jīng)元損傷提供了實驗證據(jù)。

郎云峰等[46]發(fā)現(xiàn)，紅景天乙醇提取物能增加DAN模型大鼠海馬CA1區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)陽性神經(jīng)元表達，進而通過調(diào)控周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)元存活、分化與再生來發(fā)揮改善大鼠認知功能障礙作用。楊志華等[47]通過培養(yǎng)原代大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對高糖誘導的神經(jīng)元損傷具有保護作用，其機制除與BDNF表達和分泌增加有關(guān)外，還與cleaved-caspase 3水平下降有關(guān)。

2.4糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM) DCM是糖尿病獨立并發(fā)癥之一，其發(fā)生并不依賴于諸如冠心病等其他心臟疾病，其在糖尿病人群中發(fā)生率約12%[48]，主要病理表現(xiàn)為心肌肥厚、纖維化和心肌細胞脂肪沉積，進而引起心臟功能改變，如舒張功能受損或心室壁彈性減弱[49]。CHENG等[50]以STZ誘導的大鼠T1DM模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)紅景天乙醇提取物有增加動物心排血量作用，還發(fā)現(xiàn)該藥可增加心臟組織PPAR-δ表達水平，由此認為該提取物對DCM治療具有重要價值。王文聰?shù)萚49]研究了紅景天苷對DCM大鼠心臟組織病變的保護作用，認為其機制可能與MAPK信號調(diào)控有關(guān)。

3 討論

研究表明，紅景天對實驗性糖尿病動物模型(T1DM和T2DM)具有治療作用，其作用機制可能與抑制炎癥反應、改善氧化應激、糾正糖脂代謝紊亂和保護胰腺β細胞有關(guān)[51]。此外，紅景天對糖尿病并發(fā)癥DN、DR、DPN及DCM等有改善作用，其中抗氧化應激作用可能是紅景天發(fā)揮上述作用的關(guān)鍵共有機制。筆者研究了紅景天苷對部分代謝相關(guān)疾病的治療作用及其分子機制，發(fā)現(xiàn)紅景天苷對T2DM胰島素抵抗[19]、早期DN蛋白尿[33]具有改善作用，對高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化[52]和肝臟脂質(zhì)沉積[8]具有改善作用，其作用機制可能與其緩解氧化應激[8，33]或激活AMPK相關(guān)信號[8，19，33，52]有關(guān)。

我國早在20世紀80年代就已經(jīng)開展了紅景天抗高原反應的相關(guān)研究，已證實其具有抗疲勞和抗缺氧作用[53]。但到目前為止，關(guān)于紅景天抗糖尿病方面的臨床研究報道較少。值得一提的是，前不久韓國食品藥品管理局批準了一種用于臨床治療糖尿病的藥物，該藥由紅景天和肉桂提取物組成，其中紅景天苷標示含量為1.5%[54]。上述藥物的批準對國內(nèi)紅景天等藥用植物資源在糖尿病治療領域的臨床應用推廣具有借鑒意義，相信隨著我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，國內(nèi)紅景天類藥用資源也將得到進一步開發(fā)與利用。