王 媚，張 楠，徐柳月，姜甜甜，翁 悅，唐曉瓊△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.血液內(nèi)科；2.心血管內(nèi)科，重慶 400016)

蒽環(huán)類藥物(ANT)是一種細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等。ANT能有效治療乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤等常見惡性腫瘤，但其心臟毒性的副作用使ANT在抗腫瘤治療中的應(yīng)用受到了限制[1]。ANT誘導(dǎo)的心臟毒性(AIC)被分為急性、早發(fā)性慢性、遲發(fā)性慢性3種類型。急性心臟毒性通常在治療結(jié)束后14 d內(nèi)發(fā)生，藥物治療后可恢復(fù)，而兩種慢性形式常發(fā)生在1年或幾年后，呈不可逆狀態(tài)且預(yù)后較差，需進(jìn)行心力衰竭治療[2-3]。上述3種類型可能是同一現(xiàn)象的演變階段[4],且ANT所致心力衰竭的風(fēng)險隨著累積劑量的增加而增加[5]。因此，對早期或亞臨床心臟毒性的監(jiān)測至關(guān)重要，有利于在進(jìn)展為不可逆性心臟損傷前及時進(jìn)行預(yù)防和治療。

常規(guī)超聲心動圖監(jiān)測參數(shù)如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)通常用于檢測化療引起的心臟損傷，但監(jiān)測亞臨床心臟損傷的效果不佳，因為LVEF的改變表明已發(fā)生不可逆性心肌病。二維斑點追蹤顯像(2D-STI)是一項新型超聲診斷技術(shù)，通過連續(xù)追蹤心肌內(nèi)聲學(xué)斑點的運動軌跡，定量分析心肌的運動位移、速度、應(yīng)變、應(yīng)變率及心臟旋轉(zhuǎn)角度等，評價心肌各方向的運動狀態(tài)，不受聲束和室壁運動方向間角度依賴的影響。2D-STI測量的主要參數(shù)為應(yīng)變，指每個周期心臟在不同方向運動發(fā)生的形變占初始長度的百分比。其中，整體縱向應(yīng)變(GLS)評估左室收縮功能有良好的可重復(fù)性。美國超聲心動圖學(xué)會和歐洲心血管成像協(xié)會(ASE/EACVI)推薦GLS絕對值大于20%時為正常值[6]，并建議癌癥患者在治療期間監(jiān)測GLS變化，GLS下降>15%被視為亞臨床心臟毒性[7]。研究表明，β受體阻滯劑可能在預(yù)防AIC方面有效[8]。然而，先前的meta分析以LVEF的變化評估β受體阻滯劑改善AIC的療效，顯示結(jié)果不一致[9-15]。因此，本研究旨在探討2D-STI在早期或亞臨床心臟毒性的監(jiān)測價值及β受體阻滯劑對早期或亞臨床AIC的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者使用ANT為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行化療；(2)化療前預(yù)防性使用β受體阻滯劑進(jìn)行心臟保護(hù)治療；(3)研究類型為隨機對照研究或前瞻性隊列研究，并報道主要成果：GLS的變化值或化療前后值、LVEF的變化值或化療前后值。

1.1.2文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)文章數(shù)據(jù)不完整且無法通過原作者獲取，或文獻(xiàn)無法得出研究所需信息；(2)患者年齡<18歲；(3)患者既往有放化療史，既往患有急性或慢性心力衰竭、瓣膜病或先天性心臟病史。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of science(WOS)、Embase、Cochrane library、萬方、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫，并輔以人工檢索相關(guān)研究文章和綜述文章的參考文獻(xiàn)，檢索期限為建庫至2020年9月。英文檢索詞包括anthracycline、chemotherapy、cardiotoxicity、doxorubicin 或two dimensional speckle tracking echocardiography、GLS、strain或beta blocker、carvedilol。中文檢索詞包括蒽環(huán)類藥物、心臟毒性、化療、斑點追蹤、整體縱向應(yīng)變、應(yīng)力、β受體阻滯劑、卡維地洛。

1.2.2資料提取及質(zhì)量評估 由兩名研究者按既定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，通過標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再通讀全文選出符合要求的文獻(xiàn)，若存在分歧難以解決則由第三方判斷。兩名研究者按所設(shè)表格提取資料。提取資料如下。(1)一般資料：第一作者、發(fā)表時間、研究對象、研究方法、樣本量、年齡等；(2)主要結(jié)果：GLS、LVEF。已知主要結(jié)果的基線和終點均值和標(biāo)準(zhǔn)差，通過終點均值減去基線均值得到平均變化值，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差通過合并亞組數(shù)據(jù)獲得[16]。根據(jù)先前的研究和美國超聲心動圖學(xué)會的概述，GLS可通過計算單個應(yīng)變節(jié)段的平均值來確定[6,17]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)或改良版Jadad表對納入文章進(jìn)行質(zhì)量評估。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 使用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。本研究納入的主要測量結(jié)果均為連續(xù)性變量，故使用SMD及其95%CI作為合并結(jié)果的分析統(tǒng)計量。為了保持一致性，減少的值被賦予負(fù)號(-)，而增加的值被表示為正號(+)。使用χ2檢驗及I2檢驗評估結(jié)果的異質(zhì)性，當(dāng)相關(guān)P>0.05時被認(rèn)為是無異質(zhì)性的，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機效應(yīng)模型。利用漏斗圖來評估主要結(jié)果的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 按照既定檢索策略進(jìn)行檢索，共獲得文獻(xiàn)179篇，使用EndNote X9去重后共128篇，對標(biāo)題和摘要進(jìn)行審閱后排除104篇，剩余24篇文獻(xiàn)入選。通過閱讀全文，排除5篇摘要，3篇綜述，9篇文獻(xiàn)無感興趣的結(jié)果，3篇文獻(xiàn)干預(yù)方式不符，最終納入4篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。詳細(xì)檢索流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價 4篇文獻(xiàn)中3篇為隨機對照研究，1篇為前瞻性隊列研究，共納入290例患者，年齡39.9～54.3歲，所有患者均為患有乳腺癌的女性患者，并接受以ANT為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療。干預(yù)組樣本量為140例，對照組樣本量為150例。干預(yù)組所有患者使用β受體阻滯劑進(jìn)行化療過程中的心臟保護(hù)，其中78.6%患者使用卡維地洛，其余患者使用奈必洛爾；對照組使用安慰劑或空白對照。所有隨機對照研究改良版Jadad量表評分在4～7分，前瞻性隊列研究NOS評分為8分，說明納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高?；颊呋€特征、藥物使用方案及質(zhì)量評價見表1。

2.3評價分析結(jié)果

2.3.1GLS 4項研究[[18-21]]均報道了化療前后的GLS。2組患者基線GLS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.12，95%CI-0.35～0.11，P=0.30，I2=0)?；熀蟮慕K值GLS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.42，95%CI-0.66～-0.19，P<0.001，I2=34%)。干預(yù)組與對照組化療前后的GLS變化值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.36，95%CI0.12～0.59，P=0.003，I2=55%)。相較于采用β受體阻滯劑進(jìn)行心臟保護(hù)治療的患者，不接受保護(hù)性治療的化療后乳腺癌患者，GLS絕對值明顯下降。

2.3.2LVEF 3項研究[18-20]報道了LVEF的變化情況，但對化療前的LVEF分析發(fā)現(xiàn)，各研究干預(yù)組與對照組患者基線LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.32，95%CI0.05～0.59，P=0.02，I2=0%)，因此選取LVEF變化值進(jìn)行比較消除個體差異。干預(yù)組與對照組化療前后的LVEF變化值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.05，95%CI-0.22～0.33，P=0.70，I2=0)。

2.3.3敏感性分析 對各效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除每篇文獻(xiàn)，重新計算合并效應(yīng)量，剔除前后各合并效應(yīng)量相互比較，結(jié)果無明顯差異，提示結(jié)果穩(wěn)定性。

2.3.4發(fā)表偏倚 因納入本meta研究中文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇，因此不排除發(fā)表偏倚的可能性。

3 討 論

ANT抗癌譜廣、抗癌作用強，是最普及的化療藥物之一。在帶來良好抗癌治療效果的同時，AIC的產(chǎn)生限制了其應(yīng)用。在首次ANT治療后，即產(chǎn)生心臟毒性[22]，且 ANT累積劑量與充血性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[23]。因此，AIC需早期監(jiān)測，及時干預(yù)治療，以免進(jìn)展為不可逆性心臟損傷。β受體阻滯劑可通過刺激Gs-AC-cAMP-PKA信號通路使心肌細(xì)胞產(chǎn)生正性肌力，從而治療心力衰竭[24]，用于AIC的保護(hù)治療同樣具有潛力及合理性。

本研究對接受β受體阻滯劑進(jìn)行心臟保護(hù)治療的ANT化療患者進(jìn)行meta分析。Meta分析中納入研究應(yīng)用的β受體阻滯劑為卡維地洛和奈必洛爾。在此前的多項研究中證實了卡維地洛對ANT化療患者有心臟保護(hù)作用，能夠改善LVEF的明顯下降，降低心功能不良事件的發(fā)生率[25-28]。AIC的機制尚不明確，目前可能是ANT抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶2β(Top2β)導(dǎo)致線粒體功能障礙，激活p53介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，導(dǎo)致氧自由基生成和沉積引起心肌細(xì)胞損傷[29]。此外，ANT可抑制心肌細(xì)胞中多種信號通路[30]導(dǎo)致心肌損傷，并促進(jìn)釋放一系列炎癥因子引發(fā)心肌和血管的炎癥反應(yīng)[31-32]，通過心肌缺血缺氧損傷改變心臟結(jié)構(gòu)從而破壞心臟收縮與舒張功能。β受體阻滯劑可通過刺激Gs-AC-cAMP-PKA信號通路使心肌細(xì)胞產(chǎn)生正性肌力，從而治療心力衰竭[24]?？ňS地洛具有抗氧化作用，可通過抑制心肌細(xì)胞膜中的脂質(zhì)過氧化和中性粒細(xì)胞釋放氧氣，并保留人體的天然抗氧化系統(tǒng)(即維生素E和谷胱甘肽)，清除過氧化物和次氯自由基，以及還原氧自由基來抗氧化[33]。本meta分析中納入的一篇研究使用了奈必洛爾，此藥物也被證實可通過一氧化氮途徑減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)[34]。β受體阻滯劑用于AIC的一級預(yù)防具有巨大潛力。

然而，GEORGAKOPOULOS等[35]的研究使用美托洛爾作為一線預(yù)防藥物，LVEF未得到明顯改善，可能與美托洛爾無抗氧化活性作用導(dǎo)致對AIC的保護(hù)作用效果不佳有關(guān)。AVILA等[36]的隨機對照研究納入200例乳腺癌患者，研究表明在6個月時，卡維地洛組肌鈣蛋白I水平升高和舒張功能障礙的發(fā)生率更低，而卡維地洛組和對照組LVEF變化值、定義為LVEF降低≥10%的心臟毒性發(fā)生率無明顯差異。其他3項研究中同樣得到卡維地洛或奈必洛爾不影響LVEF早期降低的結(jié)果[18-20]。本研究中β受體阻滯劑也未顯示出對LVEF變化值的太大影響。這并非說明β受體阻滯劑對早期心臟毒性沒有產(chǎn)生理想的心臟保護(hù)作用，發(fā)生這種情況的根本原因可能是LVEF在心臟收縮功能的早期監(jiān)測方面有一定的局限性。

對左心室收縮功能進(jìn)行準(zhǔn)確、靈敏的評估是AIC研究的關(guān)鍵點。CARDINALE等[37]密切監(jiān)測2 625例接受ANT化療后患者的LVEF，在中位時間長達(dá)5.2年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時的LVEF是心臟毒性的獨立危險因素。而UPSHAW等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿霉素治療的乳腺癌患者中，基線LVEF較低與心臟毒性風(fēng)險增加相關(guān)。國內(nèi)外也推薦以LVEF的下降來定義化療相關(guān)心臟毒性[39-41]。然而，LVEF能良好地反映心臟容量和負(fù)荷的變化，但不能反映心肌各節(jié)段超微結(jié)構(gòu)的變化，心內(nèi)膜的損傷在心外膜的代償下通常不引起每搏輸出量和LVEF的下降。當(dāng)LVEF出現(xiàn)異常時，患者通常存在較為嚴(yán)重的心肌損害并且不再可逆[6]?；谂R床癥狀或LVEF無癥狀降低的診斷不僅具有滯后性，而且可能延誤有效的預(yù)防治療。

本次meta分析選擇2D-STI測量的GLS作為評估亞臨床AIC選擇的指標(biāo)。2D-STI對監(jiān)測心臟局部和整體的舒張及收縮功能均有良好的價值，臨床上已應(yīng)用超聲斑點追蹤技術(shù)來探及亞臨床心臟損傷。GLS能反映心內(nèi)膜的損傷及心肌張力的潛在變化，對心力衰竭的發(fā)生有早期預(yù)測價值[42-43]。Meta分析結(jié)果提示 GLS監(jiān)測心臟收縮功能的變化優(yōu)于LVEF，這與 KANG等[44]的研究結(jié)果類似。此外有研究發(fā)現(xiàn)化療4個周期后GLS和 LVEF 預(yù)測心肌損害的ROC曲線下面積分別為 0.96、0.45，GLS預(yù)測ANT所致心臟收縮功能損害的敏感性為 90.0%，特異性為 97.1%[45]，相較于常規(guī)的LVEF，GLS在評估心肌損傷的應(yīng)用中具有更強的敏感性與特異性。GLS可有效評估心肌收縮功能的變化，治療中的GLS變化對監(jiān)測早期或亞臨床心臟毒性和預(yù)測后續(xù)心功能不全事件的發(fā)生也有很大的潛力。對接受阿霉素、曲妥珠單抗或同時接受兩種藥物的乳腺癌患者進(jìn)行中位時間為2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療4～6個月時GLS的早期改變與1年和2年的LVEF變化有關(guān)，且GLS的早期改變與1年時心力衰竭癥狀惡化有關(guān)[46]。GLS在心臟毒性的監(jiān)測、保護(hù)、預(yù)防中起重要作用。本研究結(jié)果也表明GLS的變化能在早期發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對心臟毒性的改善，為心臟保護(hù)治療的有效性及合理性提供臨床證據(jù)。

本研究存在一定限制性：各文獻(xiàn)中存在納入人群、ANT治療方式的選擇、β受體阻滯劑應(yīng)用的種類及劑量差異，這些原文獻(xiàn)的方法學(xué)差異可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，β受體阻滯劑對亞臨床AIC具有保護(hù)作用，GLS反映早期心臟收縮功能的改變早于LVEF，利用GLS來監(jiān)測亞臨床AIC為及早發(fā)現(xiàn)及預(yù)防AIC提供可能性。然而，β受體阻滯劑對亞臨床AIC具有保護(hù)作用及GLS指導(dǎo)早期心臟毒性治療還需要更大規(guī)模、多中心、多人群的隨機對照試驗來證實。