李艷，梁靜

（天津市第四中心醫(yī)院 眼科, 天津300140）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡(jiǎn)稱甲亢）是由于甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，合成和分泌甲狀腺激素過(guò)多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。其眼部表現(xiàn)分為2 類：一類為非浸潤(rùn)性突眼，病因與甲亢所致的交感神經(jīng)興奮性增加有關(guān)；另一類為浸潤(rùn)性突眼，即甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid associate ophthalmopathy, TAO），病因與眶周組織的自身免疫性炎癥反應(yīng)有關(guān)。TAO 不僅可以累及眼眶結(jié)締組織導(dǎo)致眼球突出、壓迫性視神經(jīng)病變及眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，還可累及包括眼瞼、淚腺、結(jié)膜和角膜在內(nèi)的眼表系統(tǒng)，出現(xiàn)眼紅、畏光、流淚和異物感等癥狀。已有研究證實(shí)，約65.2%～85.0% TAO 患者合并有干眼[2-3]。但臨床上，甲亢合并非浸潤(rùn)性突眼的患者也常常會(huì)有眼表不適，推測(cè)其可能存在眼表?yè)p傷。為了明確這部分患者的眼表狀況，本研究系統(tǒng)觀察甲亢合并非浸潤(rùn)性突眼患者眼表結(jié)構(gòu)的相關(guān)表現(xiàn)，總結(jié)其發(fā)病特征和相關(guān)因素，為臨床正確的診斷和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年6月在天津市第四中心醫(yī)院被診斷為甲亢合并非浸潤(rùn)性突眼患者63 例63 眼（觀察組）。其中，男性16 例，女性47 例；年齡20～55 歲，平均（37.54±13.61）歲；病程（16.21±5.45）個(gè)月。納入同期健康體檢者30 例30 眼（對(duì)照組）。其中，男性7 例，女性23 例；年齡23～54 歲，平均（39.15±11.22）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批文號(hào)：SZXL-GD-13）。所有研究對(duì)象均取左眼為受檢眼，在接受檢查前均了解檢查目的并簽署知情同意書。

甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，4]：①高代謝的癥狀和體征，如心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、易激動(dòng)、食欲亢進(jìn)等；②甲狀腺體征：甲狀腺腫和/或甲狀腺結(jié)節(jié)；③血清激素：總甲狀腺素（TT4）、游離甲狀腺素（FT4）、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）升高，促甲狀腺激素（TSH）降低（一般<0.1 mIU/L）。

非浸潤(rùn)性突眼患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②眼球突出度不超過(guò)18 mm；③年齡20～55 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TAO 或可疑TAO，如眼球突出度> 18 mm、瞼裂> 11 mm 或上瞼距瞳孔中央距離> 7 mm、眼外肌受累、視神經(jīng)病變等[5]；②高度近視、干眼、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、過(guò)敏性結(jié)膜炎、翼狀胬肉病史；③角膜接觸鏡配戴史、眼部手術(shù)或外傷史；④糖尿病、干燥綜合征或風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病；⑤既往接受放射治療和糖皮質(zhì)激素治療者；⑥妊娠或哺乳期患者；⑦其他影響甲狀腺和眼表功能的疾病。

1.2 方法

1.2.1 眼干燥癥癥狀評(píng)估采用眼表疾病指數(shù)（ocular surface disease index, OSDI）評(píng)估干眼癥狀，研究對(duì)象根據(jù)近1周眼部情況作答。問(wèn)卷共12題，計(jì)0～100 分。其中，0～12 分為正常，13～22 分為輕度，23～32 分為中度，33～100 分為重度[6]。

1.2.2 眼表指標(biāo)檢查選擇上午9:00～10:00，在安靜、暗光環(huán)境下，檢查室保持溫度（25±2）℃、濕度（41±6）%，按以下步驟進(jìn)行眼表指標(biāo)檢查。①SLM-8E 型裂隙燈顯微鏡（重慶康華瑞明科技股份有限公司）觀察研究對(duì)象的結(jié)膜充血程度、角膜是否透明、角膜上皮是否完整。結(jié)膜充血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照趙家良等[7]制定的眼部體征評(píng)分量表：0 分，無(wú)充血；1 分，輕度血管擴(kuò)張；2 分，彌散的血管擴(kuò)張充血，近穹窿部明顯；3 分，多數(shù)球結(jié)膜血管擴(kuò)張充血，彎曲走行；4 分，幾乎所有的球結(jié)膜血管明顯擴(kuò)張充血，觀察不到鞏膜的瓷白色。②角膜熒光素染色評(píng)分（fluorescein staining score, FL）：用無(wú)菌0.9%氯化鈉注射液濕潤(rùn)熒光素鈉試紙（天津晶明科技有限開(kāi)發(fā)公司），將浸濕部分輕輕接觸研究對(duì)象下方瞼結(jié)膜，囑其自然瞬目數(shù)次后平視正前方，在裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光下觀察角膜上皮著染情況。評(píng)分參考文獻(xiàn)[8]的方法，將角膜分為4個(gè)象限，每個(gè)象限0 ～3 分。0 分，無(wú) 染 色；1 分，散在點(diǎn)狀染色；2 分，較密集的染色點(diǎn)；3 分，密集染色點(diǎn)或斑片狀染色。③淚膜破裂時(shí)間（tear break-up time, BUT）：上述檢查完成后，囑研究對(duì)象自然瞬目數(shù)次后平視正前方，鈷藍(lán)光下記錄從最后一次瞬目到角膜出現(xiàn)黑斑或黑線的時(shí)間；重復(fù)3 次，取平均值。④淚液分泌試驗(yàn)（SchirmerⅠ試驗(yàn)）：自然狀態(tài)下將檢測(cè)濾紙（5 mm×35 mm，天津晶明科技有限開(kāi)發(fā)公司）頭端反折，掛于患者下瞼中外1/3 交界處5 min，記錄濾紙條浸濕長(zhǎng)度。

1.2.3 突眼體征檢查[9]①眼球突出度測(cè)量：檢查者與研究對(duì)象相對(duì)而坐，研究對(duì)象平視正前方，檢查者將Hertel 眼球突出度測(cè)量器（蘇州六六視覺(jué)科技股份有限公司）的凹槽架于研究對(duì)象顳側(cè)眶緣，保持水平，從兩平面鏡中觀察角膜頂點(diǎn)所對(duì)的刻度，即為眼球突出度。②瞼裂高度測(cè)量：研究對(duì)象平視正前方，用直尺測(cè)量經(jīng)過(guò)中央瞳孔映光點(diǎn)的上、下瞼緣之間的距離。③上瞼退縮測(cè)量：正常上瞼緣位于上方角膜緣下1～2 mm，高于此即為上瞼退縮。研究對(duì)象平視正前方，檢查者用直尺測(cè)量12 點(diǎn)位角膜緣與上瞼緣之間的距離。④眼瞼閉合不全測(cè)量：讓研究對(duì)象嘗試閉眼，用直尺測(cè)量中央上、下瞼緣之間的距離。所有檢查均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師完成，重復(fù)測(cè)量3 次，結(jié)果取平均值。

1.2.4 瞬目檢查[10]研究對(duì)象取坐位，平視正前方電視屏幕，環(huán)境照明為150 lux，觀看距離220 cm，觀看時(shí)間為5 min。使用DSC-RX100 索尼相機(jī)（日本索尼公司）攝像記錄每分鐘的完全瞬目次數(shù)和不全瞬目次數(shù)。

1.2.5 眼表面積（ocular surface area，OSA）測(cè)量[11]研究對(duì)象取坐位，先用IOL Master?500 光學(xué)生物測(cè)量?jī)x（德國(guó)Carl Zeiss 公司）測(cè)量角膜白到白距離（white to white, WTW），單位為mm。再用DSCRX100 索尼相機(jī)拍攝平視時(shí)眼外觀照片。將照片導(dǎo)入Image J 圖像分析系統(tǒng)（美國(guó)國(guó)家心理健康研究所），描繪出瞼裂區(qū)面積，即為OSA，單位為pixel（見(jiàn)圖1）。再以WTW 為參考，計(jì)算mm 與pixel 的轉(zhuǎn)換公式，換算出實(shí)際面積，單位為mm2。

圖1 眼表面積測(cè)量示意圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，比較用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson 法或Spearman 法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組突眼體征比較

觀察組63 例患者均表現(xiàn)有不同程度眼球突出和瞼裂高度增加，33 例（52.38%）出現(xiàn)上瞼退縮，5 例（7.94%）出現(xiàn)眼瞼閉合不全。觀察組眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組眼瞼閉合不全比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組突眼體征比較

2.2 兩組瞬目指標(biāo)比較

觀察組與對(duì)照組瞬目頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組完全瞬目次數(shù)、不全瞬目次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組完全瞬目次數(shù)減少，不全瞬目次數(shù)增加。見(jiàn)表2。

表2 兩組瞬目頻率、完全瞬目次數(shù)、不全瞬目次數(shù)比較

2.3 兩組眼表指標(biāo)比較

兩組OSDI 評(píng)分、BUT、結(jié)膜充血評(píng)分、FL、OSA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組OSDI 評(píng)分、結(jié)膜充血評(píng)分、FL、OSA 高于對(duì)照組，觀察組BUT 短于對(duì)照組；觀察組SchirmerⅠ試驗(yàn)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組眼表指標(biāo)比較

2.4 觀察組患者眼表指標(biāo)與突眼體征的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮與OSA 呈正相關(guān)（P<0.05），隨著眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮的增加，OSA 明顯增大；OSA 與BUT 呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與FL 呈正相關(guān)（P<0.05），與結(jié)膜充血無(wú)相關(guān)性（P>0.05），隨著OSA 的增大，BUT 縮短、FL 增高。不全瞬目與眼球突出度、瞼裂高度、BUT、FL 無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；不全瞬目與上瞼退縮呈正相關(guān)（P<0.05），隨著上瞼退縮程度的增加，不全瞬目次數(shù)增加；不全瞬目與結(jié)膜充血呈正相關(guān)（P<0.05），隨著不全瞬目次數(shù)的增加，結(jié)膜充血程度增加。見(jiàn)表4。

表4 觀察組患者眼表指標(biāo)與突眼體征的相關(guān)性

3 討論

眼表的解剖學(xué)定義為上、下眼瞼緣灰線之間、眼球表面全部的黏膜上皮。因其表面由淚膜覆蓋，故眼表的解剖學(xué)概念，應(yīng)該包括角膜上皮、結(jié)膜及與穩(wěn)定淚膜相關(guān)的附屬器[12]，是由連續(xù)而完整的上皮、神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)所聯(lián)系而成完整的功能單位。這一功能單位對(duì)維持視覺(jué)質(zhì)量和保護(hù)內(nèi)眼結(jié)構(gòu)十分重要。

眼表組織持續(xù)暴露于外界環(huán)境，其暴露面積直接決定著作用于眼表的刺激因素的多少。健康人眼表面積在正常范圍，淚液的產(chǎn)生、流動(dòng)、排出的過(guò)程處于動(dòng)態(tài)平衡，可以有效沖刷和防御有害物質(zhì)的侵襲，保護(hù)眼表的完整性[13]。眼表面積增大可使淚膜脂質(zhì)層過(guò)薄，淚液蒸發(fā)加快[14]，被認(rèn)為是引起眼表刺激癥狀和視疲勞的原因之一[15]。本研究觀察組患者較對(duì)照組研究對(duì)象的OSA 增大、BUT縮短，且OSA 與BUT 呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果，也支持上述理論。甲亢時(shí)，由于交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致眼肌功能過(guò)強(qiáng)。眼外肌的過(guò)度收縮導(dǎo)致眼球突出，使兩眥角相對(duì)眼球靠后，水平位的眼表暴露增多；而Müller 肌的過(guò)度興奮可使上瞼位置上移導(dǎo)致上瞼退縮，從而使瞼裂高度增加，進(jìn)一步增加眼表的暴露面積。本研究結(jié)果也顯示，甲亢合并非浸潤(rùn)性突眼的患者OSA 增大程度與眼球突出度、瞼裂高度和上瞼退縮呈正相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述理論。

非表面麻醉性SchirmerⅠ試驗(yàn)得出的是濾紙刺激引起的淚液分泌量，用于評(píng)估主淚腺的分泌功能。本研究觀察組SchirmerⅠ試驗(yàn)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能是由于非浸潤(rùn)性突眼患者發(fā)病機(jī)制與TAO 的炎癥性損傷不同，通常沒(méi)有淚腺的受累，故淚液分泌功能尚在正常范圍。

正常睜眼時(shí)，淚腺分泌的淚液通過(guò)眼瞼的剪切力均勻地拉伸到眼球表面；閉瞼時(shí)，又通過(guò)眼輪匝肌的收縮，將多余的淚液及淚膜中的廢棄物“泵”入淚囊。因此，規(guī)律而完整的瞬目運(yùn)動(dòng)可以幫助完成淚膜的物質(zhì)交換，保持眼表濕度的動(dòng)態(tài)平衡。瞬目頻率降低時(shí)，瞬目間隔延長(zhǎng)，眼表暴露時(shí)間增加，從而使淚液過(guò)度蒸發(fā)，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定[16]。人眼的瞬目主要受代償機(jī)制影響，當(dāng)眼表干燥時(shí)可以反射性地增加瞬目以代償不適[17]。TAO患者角膜敏感性下降，故反射性瞬目減少[18-19]。本研究觀察組患者瞬目頻率在正常范圍，但不全瞬目次數(shù)明顯增加，且不全瞬目次數(shù)與上瞼退縮程度和結(jié)膜充血程度呈正相關(guān)，表明由于上瞼退縮可以導(dǎo)致瞬目運(yùn)動(dòng)不完全，從而使淚液不能完整涂布覆蓋于角結(jié)膜，從而引發(fā)眼表炎癥[20]。但不全瞬目次數(shù)與BUT 和FL 無(wú)相關(guān)性，提示BUT 的改變可能是多種因素作用的結(jié)果，并非僅由瞬目不全引起。

綜上所述，本研究通過(guò)觀察甲亢合并非浸潤(rùn)性突眼患者眼表結(jié)構(gòu)的相關(guān)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其由于眼球突出、上瞼退縮和瞼裂增寬，導(dǎo)致眼表暴露面積增大和不全瞬目次數(shù)增加，容易繼發(fā)蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼而出現(xiàn)眼表?yè)p傷。提示在臨床工作中應(yīng)當(dāng)重視這類患者，予以相關(guān)的檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。