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        褪黑素治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進展△

        2021-12-04 03:52:07唐磊徐國彤張敬法
        眼科新進展 2021年7期
        關(guān)鍵詞:氧化應激糖尿病

        唐磊 徐國彤 張敬法

        糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病在眼部重要的并發(fā)癥,是導致全球工作人群視力下降的主要原因之一。其中,糖尿病黃斑水腫(DME)以及增生型DR(PDR)是導致DR患者致盲的最主要原因。在過去30多年中,隨著醫(yī)療進步、早期篩查以及防治工作的開展,PDR的發(fā)病率逐年下降。因此,現(xiàn)階段DME成為糖尿病患者最主要的致盲原因[1]。

        1 DR的發(fā)病機制

        DR的發(fā)病機制復雜,包括微血管病變、神經(jīng)元病變以及低-中度炎癥反應,其中,氧化應激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和自噬等諸多因素均參與了DR的病理生理過程[2]。在高血糖狀態(tài)下,氧化應激水平升高可導致線粒體功能障礙、多元醇途徑和氨基己糖途徑激活、糖基化產(chǎn)物增加、蛋白激酶C活化,產(chǎn)生大量活性氧自由基(ROS)。而過量的ROS又會激活上述四條途徑,攻擊視網(wǎng)膜蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸及細胞膜內(nèi)酶系統(tǒng),破壞細胞內(nèi)生物大分子,導致視網(wǎng)膜微血管病變、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞病變,加重視網(wǎng)膜“神經(jīng)-血管單元”損傷,參與并加重了DR的發(fā)生發(fā)展[3]。

        長期慢性炎癥也是DR發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。促炎相關(guān)因子釋放增多,如細胞間黏附分子-1(ICAM-1)所介導的白細胞與視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮黏附是DR發(fā)生的早期事件。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和ICAM-1等炎癥相關(guān)因子共同參與了內(nèi)皮細胞及周細胞丟失、基底膜增厚、微血管瘤形成,以及視網(wǎng)膜新生血管形成等[2]。在糖尿病動物模型中,拮抗促炎因子可不同程度地減緩糖尿病血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的破壞;在不同階段的糖尿病患者,包括NPDR、PDR和DME的眼內(nèi)液中,可檢測到大量炎癥相關(guān)因子的表達升高,如VEGF、PLGF、IGF-1、bFGF、PEDF、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IP10、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、TNF-α、iNOS、RANTES、C3a/5a等[4]。并且,在臨床實踐中,糖皮質(zhì)激素,如緩釋地塞米松植入物,可顯著減輕DME患者黃斑區(qū)水腫,這些均提示炎癥因素在DR發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[5]。

        2 褪黑素及其在DR中的應用

        褪黑素是人腦松果體的合成產(chǎn)物,可釋放到腦脊液和血液中[2]。正常人視網(wǎng)膜也可產(chǎn)生褪黑素,調(diào)節(jié)氧化還原反應和多巴胺代謝,其代謝產(chǎn)物吲哚具有多種生理功能,對炎癥和氧化應激具有拮抗作用[6]。此外,褪黑素在不同的病理生理條件下具有調(diào)節(jié)自噬和凋亡的作用[7]。

        2.1 褪黑素調(diào)控血糖長期存在的高血糖會對糖尿病患者的各種組織,特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)造成慢性損害及功能障礙,而褪黑素在控制血糖方面發(fā)揮了良好作用。新近研究表明,2型糖尿病患者與正常人相比,夜間褪黑素的分泌量較低,給予褪黑素緩釋劑(2 mg)5個月后可顯著降低患者糖化血紅蛋白和血糖的水平[8],且較大劑量的褪黑素(6 mg)能夠更好地控制2型糖尿病患者的血糖濃度[9]。此外,對部分糖尿病患者給于褪黑素(10 mg)、醋酸鋅(50 mg)聯(lián)合二甲雙胍用藥,其組織反應性較單一用藥效果更好。

        在松果體切除的動物中,由于葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4的表達降低導致葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗,褪黑素可控制動物血糖水平并緩解這些癥狀[10]。在鏈-脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中,給予重組人胰島素注射液(15 U·kg-1·d-1)和褪黑素(0.2 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合用藥8周,與胰島素單獨用藥相比,可有效改善血漿葡萄糖水平和胰島素敏感性[11],且褪黑素治療(100 mg·kg-1·d-1)8周后可改善高脂肪飲食小鼠的血清褪黑素水平和胰島素抵抗[12]。

        2.2 褪黑素抑制氧化應激視網(wǎng)膜中的光感受器細胞是褪黑素的主要產(chǎn)生部位,也是視網(wǎng)膜ROS產(chǎn)生的主要場所。在高血糖狀態(tài)下,抗氧化酶表達受抑制,清除自由基功能下降,由于糖尿病大鼠視網(wǎng)膜褪黑素水平降低,因此其夜間較白天產(chǎn)生更多的超氧化物[13]。

        谷胱甘肽作為抗氧化劑與其他自由基清除劑發(fā)揮協(xié)同作用,褪黑素可上調(diào)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的谷胱甘肽,并維持過氧化氫酶的活性,從而延緩DR的發(fā)展[14]。除了刺激抗氧化酶(谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等)的產(chǎn)生外,褪黑素還可抑制促氧化酶[髓過氧化物酶、嗜酸性粒細胞過氧化物酶、一氧化氮合酶(NOS)和環(huán)氧合酶-2等]的活性、清除自由基、減少氧化應激損傷[15]。褪黑素還可通過螯合Fenton/Haber-Weiss反應中的過渡金屬來減少羥自由基的形成,在與自由基相互作用后,褪黑素轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定且不可逆的自由基清除代謝物,啟動清除級聯(lián)反應[16]。褪黑素還可以限制線粒體電子傳遞鏈中的電子泄漏,減少超氧陰離子自由基的氧還原,抑制氧化應激反應。

        核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)是調(diào)節(jié)機體氧化應激反應的重要轉(zhuǎn)錄因子,負責調(diào)控下游Ⅱ相解毒酶與抗氧化酶(血紅素-1、醌氧化還原酶1、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶)的表達,褪黑素通過刺激這些抗氧化基因的表達維持細胞氧化還原的穩(wěn)定性。在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜及體外高糖培養(yǎng)的Müller細胞中,Nrf2表達降低,谷胱甘肽和谷氨酸半胱氨酸連接酶下調(diào),褪黑素通過激活PI3K/Akt/PKB通路,提升Nrf2活性和谷氨酸半胱氨酸連接酶水平,從而降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的氧化應激水平[6]。

        脂質(zhì)過氧化標記物硫代巴比妥酸反應物和蛋白質(zhì)氧化標記物氧化蛋白產(chǎn)物在DR患者血清和糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中表達升高[17]。褪黑素可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中脂質(zhì)過氧化物水平,抑制NOS活性,減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生,恢復過氧化氫酶活性。作為活性氧的直接清除劑,褪黑素可中和糖尿病脂質(zhì)過氧化過程中的羥自由基和清除H2O2[18]。

        2.3 褪黑素抑制炎癥NF-κB激活引起的炎癥因子釋放在DR中扮演了重要角色。高血糖、氧化應激、細胞因子表達、蛋白激酶等均可誘導NF-κB的活化,繼而上調(diào)各種黏附因子的表達,促進白細胞與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞黏附,導致毛細血管閉塞和視網(wǎng)膜缺血。褪黑素通過抑制NF-κB活化減少多種炎癥因子的表達,如TNF-α、IL-6、IL-1β等,進而減輕視網(wǎng)膜炎癥和微血管障礙[19]。褪黑素還通過拮抗p38 MAPK通路的激活及各種刺激因子抑制環(huán)氧化酶-2發(fā)揮抗炎作用,改善炎癥情況[20]。

        DR晚期伴隨著大量新生血管生成,炎癥和氧化應激可刺激視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞釋放大量的VEGF,且巨噬細胞也可分泌TNF-α等促炎細胞因子誘導RPE細胞分泌VEGF,視網(wǎng)膜中高濃度的VEGF可導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞,引起血管滲漏并促進視網(wǎng)膜新生血管的生成。褪黑素通過抑制iNOS減少NO產(chǎn)生,降低過氧亞硝酸鹽引起的脂質(zhì)過氧化,降低視網(wǎng)膜中VEGF和NO的水平,抑制視網(wǎng)膜新生血管的生成[21]。

        DME的病理特征是視網(wǎng)膜層間積液或視網(wǎng)膜下積液,此外,也可觀察到視網(wǎng)膜Müller細胞腫脹、星形膠質(zhì)細胞減少。褪黑素可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和NO水平,并抑制高糖培養(yǎng)的Müller細胞產(chǎn)生大量的HIF-1α和VEGF,減輕Müller細胞腫脹和血管滲漏情況[6]。臨床中,抗VEGF藥物,如雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等,在治療DME中療效顯著,能減輕黃斑水腫??筕EGF藥物聯(lián)合褪黑素使用有可能提高DR的治療效果。

        2.4 褪黑素抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是多種蛋白的主要合成場所,當各種應激因素導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被打破,使過多的未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積時,將引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)。褪黑素可不同程度減輕糖尿病高血糖誘導的視網(wǎng)膜ERS[18]。衣霉素(ERS激活劑)和雷帕霉素(自噬誘導劑)可降低細胞活力,褪黑素可通過抑制ERS減輕自噬,提升細胞活力[22]。此外,褪黑素通過下調(diào)促凋亡蛋白(p38、JNK)和半胱氨酸蛋白酶-3等凋亡標志物,清除自由基,緩解胰島素瘤大鼠胰腺β細胞的ERS,提升高血糖狀態(tài)下胰島細胞的存活率[23]。有研究發(fā)現(xiàn),褪黑素通過抑制ERS相關(guān)基因的表達保護神經(jīng)膠質(zhì)細胞免受甲基苯丙胺誘導的損傷,同時褪黑素可促進抗氧化基因的表達,恢復細胞的抗氧化能力[24]。

        2.5 褪黑素調(diào)節(jié)自噬自噬是人體分解代謝的重要途徑之一,主要通過對受損細胞器和細胞內(nèi)大分子物質(zhì)的降解和循環(huán)利用來維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。自噬能夠在一定程度上延緩DR的發(fā)生發(fā)展過程。

        褪黑素調(diào)節(jié)自噬的機制研究也較為廣泛。正常生理條件下,褪黑素可以調(diào)節(jié)乙?;富钚?,通過mTOR依賴途徑誘導自噬,促進細胞存活[25]。然而在氧化應激或有毒物質(zhì)刺激下,褪黑素通過激活細胞內(nèi)PI3k/Akt通路抑制自噬[26]。

        研究表明,褪黑素通過激活AMPK導致HIF-1α積累,調(diào)控DR自噬清除過剩的自由基,保護線粒體內(nèi)膜的完整性,增加線粒體復合酶活性,從而干擾細胞凋亡[27]。抑制自噬會誘發(fā)RPE細胞在高糖刺激下NLRP3炎癥小體的激活[28],褪黑素降低了高糖刺激下視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞和RPE細胞的炎癥水平[29]。此外,褪黑素通過改善氧化應激和ERS間接影響自噬。

        2.6 褪黑素抑制乙?;窪R中表觀遺傳修飾可引起線粒體損傷,氧化應激使組蛋白乙?;图谆l(fā)生變化,因此去乙?;冈贒R的進展中發(fā)揮重要作用[30]。糖尿病誘導的氧化應激抑制SIRT1促使NF-κB乙酰化,從而激活MMP-9轉(zhuǎn)錄[31]。MMP-9在疾病早期觸發(fā)細胞凋亡,在疾病后期促進血管生成。白藜蘆醇作為去乙酰化酶底物的穩(wěn)定劑,通過調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)運體和谷氨酰胺合成酶的表達來阻止糖尿病大鼠視網(wǎng)膜細胞外谷氨酸的積累。這種去乙?;附閷У淖饔檬笵R中神經(jīng)元細胞免于死亡。在DR中,谷氨酸系統(tǒng)(谷氨酸受體和轉(zhuǎn)運體)和突觸功能(胞外蛋白)受損,導致興奮性毒性和神經(jīng)元退化。在這種情況下,褪黑素作為去乙酰化酶和抗興奮分子的調(diào)制器,可能有助于預防和治療DR[32]。

        3 小結(jié)

        由于全球糖尿病患病率的快速增長,探索糖尿病并發(fā)癥的有效治療方法是一個重要問題。糖尿病的常規(guī)治療一般基于血糖控制,但現(xiàn)有藥物不能完全控制并發(fā)癥的發(fā)生。目前的研究表明,褪黑素通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝減少胰島素抵抗,增加胰島素的敏感性來改善糖尿病及其并發(fā)癥。本文回顧了炎癥、氧化應激、自噬途徑、線粒體功能障礙和ERS等在DR中的病理機制;并闡述了褪黑素在上述過程中的作用。鑒于褪黑素的抗氧化和抗炎特性及其調(diào)節(jié)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能,褪黑素有望成為治療DR的有效藥物。

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