成佳，呂萌，趙戀峰

1.陜西航天醫(yī)院內(nèi)三科，陜西 西安 710025；2.西安灞橋紡織醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710038；3.陜西航天醫(yī)院外一科，陜西 西安 710025

胃癌根治術(shù)是現(xiàn)階段臨床治療胃癌的首選治療方案，因手術(shù)創(chuàng)傷明顯、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中大量出血，術(shù)后多數(shù)患者容易出現(xiàn)疲勞綜合征[1-2]。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疲勞綜合征主要與術(shù)前營(yíng)養(yǎng)攝入不足、創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂有關(guān)，同時(shí)持續(xù)炎性浸潤(rùn)造成肌肉組織含量丟失、體質(zhì)量下降、腫瘤消耗[3-4]。胃癌發(fā)病后臨床主要表現(xiàn)為食欲不佳、全身乏力、情緒低落、睡眠質(zhì)量差，持續(xù)時(shí)間因患者個(gè)人體質(zhì)而異，將會(huì)延長(zhǎng)術(shù)后康復(fù)時(shí)間，影響患者術(shù)后正常生活及工作。藥物是治療疲勞綜合征的主要手段，研究認(rèn)為，磷酸肌酸鈉能夠改善細(xì)胞能量代謝水平，促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌，在改善患者認(rèn)知功能障礙中具有積極意義[5-6]。本研究旨在探討磷酸肌酸鈉治療胃癌根治術(shù)后疲勞綜合征的藥理機(jī)制及對(duì)患者血清炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇陜西航天醫(yī)院2017年2月至2020年10月期間收治的91例胃癌根治術(shù)后疲勞綜合征患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行胃癌根治術(shù)患者；②符合慢性疲勞綜合征的診治中關(guān)于疲勞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③臨床資料完整，意識(shí)清楚，能夠配合語言交流及填寫問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤疾病、甲亢、急性炎癥者；②存在放化療史、藥物過敏史及近期采用其他藥物方案治療者；③伴有免疫功能障礙、凝血指標(biāo)異常、精神疾病者；④合并認(rèn)知功能障礙、精神疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組45例和觀察組46例。對(duì)照組中男性28例，女性17例；年齡35～83歲，平均(59.35±2.73)歲；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期10例，Ⅲ～Ⅳ期35例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病10例，高脂血癥5例，其他15例。觀察組中男性30例，女性16例；年齡36～84歲，平均(59.55±2.93)歲；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期35例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病11例，高脂血癥8例，其他12例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者確診后均行胃癌根治術(shù)，術(shù)后給予腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)支持及止血治療等常規(guī)治療。觀察組患者給予磷酸肌酸鈉(吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045399)治療，將2 g本品與100 mL 0.9%生理鹽水混合后搖勻，靜脈滴注。對(duì)照組患者采用等容積0.9%生理鹽水(湖北科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153227)治療，均持續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)疲勞程度：于術(shù)前和術(shù)后第1天、第5天、第9天采用視覺模擬疲勞尺(VAS)評(píng)價(jià)患者的疲勞程度，總分10分，由患者根據(jù)主觀感受選擇分值。1～2分(無疲勞)：感覺、睡眠尚可，過度活動(dòng)時(shí)疲乏；3～5分(輕度疲勞)：偶爾用力活動(dòng)疲勞，不影響日?；顒?dòng)、睡眠；6～8分(較疲勞)：散步、上下樓梯乏力，日?；顒?dòng)受限，影響睡眠；9～10分(極度疲勞)：無法進(jìn)行日常活動(dòng)，極需睡眠。分?jǐn)?shù)越高則疲勞程度越重。(2)血清炎性因子及免疫功能：術(shù)前、術(shù)后9 d，所有患者抽取空腹靜脈血3 mL，抗凝后以3 000 r/min轉(zhuǎn)速作離心處理，取血清，保存于-20℃條件下待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平，試劑盒由上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司提供。(3)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：術(shù)前、術(shù)后第9天，測(cè)量?jī)山M患者的三頭肌皮褶厚度(TSF)、上臂肌圍(AMC)等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后的疲勞程度比較 術(shù)前、術(shù)后第1天兩組患者疲勞評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第5天、第9天，觀察組患者的疲勞評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后的疲勞程度比較(±s，分)

表1 兩組患者手術(shù)前后的疲勞程度比較(±s，分)

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)45 46術(shù)前2.52±0.44 2.60±0.53 1.052 0.148術(shù)后第1天7.26±2.31 7.53±2.24 0.608 0.272術(shù)后第5天6.53±2.05 5.40±1.31 2.432 0.009術(shù)后第9天5.86±1.38 4.33±1.05 4.322 0.001

2.2 兩組患者手術(shù)前后的血清炎性因子比較 術(shù)前兩組患者的血清炎性因子比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第9天，兩組患者的TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8水平明顯升高，但觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后的血清炎性因子比較(±s，ng/L)

表2 兩組患者手術(shù)前后的血清炎性因子比較(±s，ng/L)

注：與本組術(shù)前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)TNF-α IL-2 IL-6 IL-8對(duì)照組觀察組t值P值45 46術(shù)前31.57±3.56 31.82±3.73 0.397 0.346術(shù)后第9天47.54±3.83a 40.15±3.34a 9.925 0.001術(shù)前42.37±2.55 42.61±2.78 0.550 0.292術(shù)后第9天58.25±3.56a 50.13±3.19a 11.693 0.001術(shù)前17.23±2.56 17.44±2.62 0.374 0.355術(shù)后第9天36.28±2.23a 22.85±2.04a 30.415 0.001術(shù)前23.17±2.29 23.36±2.45 0.414 0.340術(shù)后第9天28.44±1.96a 25.24±1.76a 8.471 0.001

2.3 兩組患者手術(shù)前后的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較 術(shù)前兩組患者的TSF、AMC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第9天，對(duì)照組患者的TSF及AMC較術(shù)前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的上述指標(biāo)與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且觀察組上述指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較(±s)

表3 兩組患者手術(shù)前后的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較(±s)

注：與本組術(shù)前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)TSF(mm) AMC(cm)對(duì)照組觀察組t值P值45 46術(shù)前11.80±2.85 11.03±2.57 0.360 0.360術(shù)后第9天8.72±2.06a 10.58±2.24 4.081 0.001術(shù)前27.88±2.73 27.59±2.54 0.550 0.292術(shù)后第9天21.57±2.25a 26.16±2.36 9.746 0.001

2.4 兩組患者手術(shù)前后的血清免疫球蛋白水平比較 術(shù)前兩組患者的血清免疫球蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第9天，兩組患者的IgA、IgM、IgG明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后的血清免疫球蛋白水平比較(±s，g/L)

表4 兩組患者手術(shù)前后的血清免疫球蛋白水平比較(±s，g/L)

注：與本組術(shù)前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)IgG IgA IgM對(duì)照組觀察組t值P值45 46術(shù)前2.36±0.62 2.41±0.60 0.795 0.214術(shù)后第9天2.74±0.72a 3.15±0.83a 2.536 0.006術(shù)前11.44±2.62 11.61±2.85a 0.353 0.362術(shù)后第9天11.93±2.68 14.76±2.85 3.176 0.001術(shù)前1.24±0.37 1.31±0.33 0.000 0.500術(shù)后第9天1.55±0.51a 1.86±0.53a 2.725 0.044

3 討論

胃癌是一種高發(fā)生率、高死亡率的惡性腫瘤，主要指起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的病變，死亡率在全世界范圍內(nèi)位居第5位。在我國(guó)胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，以男性居多，嚴(yán)重威脅著患者的身體健康和生命安全，并且加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)[8-9]?，F(xiàn)階段，胃癌最有效的治療手段為手術(shù)切除，能夠通過根除腫瘤病灶減緩患者疼痛，延長(zhǎng)生存期限。但多數(shù)患者接受胃癌根治術(shù)后，常出現(xiàn)疲勞、乏力、倦怠、注意力不集中等一系列臨床表現(xiàn)，即疲勞綜合征。現(xiàn)階段關(guān)于該疾病形成機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)造成機(jī)體功能紊亂、免疫失調(diào)而繼發(fā)炎癥反應(yīng)，其中免疫功能抑制是關(guān)鍵原因，不利于術(shù)后患者快速康復(fù)[10-11]。以往胃癌根治術(shù)后常采用營(yíng)養(yǎng)支持等手段加以糾正，雖在一定程度上可緩解患者的疲勞狀態(tài)，但藥物無特異性且起效時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致多數(shù)患者難以積極有效配合各項(xiàng)醫(yī)療措施，療效并不理想。

郭霞等[12]研究認(rèn)為,術(shù)前使用磷酸肌酸鈉預(yù)處理能使應(yīng)激性高血糖反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降低，改善患者術(shù)中循環(huán)功能。國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)道，術(shù)后1～3 d靜脈滴注磷酸肌酸鈉能夠減輕患者疲勞程度，改善機(jī)體免疫抑制[13]。本研究中結(jié)果顯示，術(shù)后第5天、第9天觀察組患者疲勞評(píng)分明顯低于對(duì)照組，IgA、IgM、IgG水平上調(diào)，與上述學(xué)者結(jié)果成果相一致。據(jù)人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞ATP儲(chǔ)存形式以磷酸肌酸為主，廣泛存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮組織中，以磷酸肌酸參與轉(zhuǎn)運(yùn)合成能量[14]。當(dāng)心肌細(xì)胞遭受缺血缺氧刺激后，磷酸肌酸鈉作為一種心肌保護(hù)劑，能夠?qū)⒏吣芰姿峄D(zhuǎn)移，與ADP結(jié)合生成ATP，維持細(xì)胞磷酸高能水平，從而使缺血病灶組織處于穩(wěn)定的電生理狀態(tài)，對(duì)抗氧自由基的損害，保持正常能量代謝。同時(shí)該藥物可降低肌肉中酸性物質(zhì)含量，促生長(zhǎng)激素分泌，對(duì)于維持組織功能及緩解情緒低落、睡眠質(zhì)量差、疲乏困倦等癥狀具有重要價(jià)值。胃癌根治術(shù)后，患者體液免疫、細(xì)胞免疫受到抑制，IgA、IgM、IgG水平降低，將會(huì)影響殺傷細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的表達(dá)，加大炎性浸潤(rùn)。給予磷酸肌酸鈉靜脈滴注后，觀察組免疫球蛋白表達(dá)水平明顯改善，提示該藥物能改善免疫抑制狀態(tài)。這主要因?yàn)?，磷酸肌酸鈉能夠在一定程度上降低麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳引發(fā)的暫時(shí)性免疫抑制有關(guān)。

國(guó)外多項(xiàng)研究表明，胃癌根治術(shù)后會(huì)繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)，促使巨噬細(xì)胞大量分泌IL-6、TNF-α，其中TNF-α可刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加對(duì)IL-8的分泌量，促使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集于手術(shù)切口部位，激活的吞噬細(xì)胞進(jìn)一步分泌IL-8，加重組織損傷，是導(dǎo)致疲勞綜合征的主要原因之一[15-16]。IL-2是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化，對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答和抗病毒感染有重要作用，胃癌根治術(shù)后免疫抑制，IL-2上調(diào)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后第9天上述血清炎性因子指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，因手術(shù)創(chuàng)傷加大負(fù)性應(yīng)激，患者術(shù)后炎性因子大量分泌、表達(dá)水平上升，但觀察組上升幅度小，提示磷酸肌酸鈉對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)有抑制作用，這與任博博等[17]研究相類似。與本研究不同的是，其所選觀察時(shí)間點(diǎn)不同，且增加了患者術(shù)后第1天、第3天、第5天、第7天疼痛程度評(píng)估。此外，本研究還對(duì)患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后第9天TSF、AMC數(shù)據(jù)明顯高于對(duì)照組，分析原因主要在于磷酸肌酸鈉能夠作為功能物質(zhì)為患者提供能量?jī)?chǔ)備，在一定程度上可避免術(shù)中大量失血或缺氧造成患者ATP耗竭，進(jìn)而緩解患者疲勞綜合征一系列臨床癥狀[18]。當(dāng)然本研究也存在一定的不足，如采用前瞻性研究，存在耗時(shí)長(zhǎng)、成本高、易失訪等問題，其次樣本量少、觀察時(shí)間點(diǎn)少、樣本選取不典型、未開展多中心長(zhǎng)期隨訪調(diào)查，未來研究中可進(jìn)一步規(guī)避不足，擴(kuò)大樣本進(jìn)行深入探討。

綜上所述，磷酸肌酸鈉可以有效緩解胃癌根治術(shù)后疲勞綜合征患者的疲勞程度，能有效調(diào)節(jié)血清炎癥因子、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。