吳西靜 綜述 樊利春 審校

南華大學(xué)海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心合作醫(yī)院，海南 ?？?571100

耳聾是對(duì)聽(tīng)力系統(tǒng)器質(zhì)性或功能性的損傷，導(dǎo)致不同程度聽(tīng)力損失的通用術(shù)語(yǔ)。耳聾是最常見(jiàn)的先天性疾病之一[1]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2021年根據(jù)較好耳0.5 KHZ、1 KHZ、2 KHZ、4 KHZ平均聽(tīng)閾(dBHL)分為七級(jí)：<20 dB為正常；輕度聽(tīng)力損失：20～35 dB；中度聽(tīng)力損失：35～50 dB；中重度聽(tīng)力損失：50～65 dB；重度聽(tīng)力損失：65～80 dB；極重度聾：80～95 dB；完全聽(tīng)力損失：≥95 dB。據(jù)統(tǒng)計(jì)每1 000個(gè)新生兒中就有1～3個(gè)聾兒，我國(guó)每年新生聾兒達(dá)3萬(wàn)[2-3]。其中遺傳性因素所致占60%左右[4]。根據(jù)是否伴有其他組織功能障礙又可將遺傳性耳聾分為綜合征型耳聾(syndromic hearing impairment，SHI)和非綜合征型耳聾(nonsyndromic hearing impairment，NSHI)，其 中NSHI約占70%[5]。根據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NSHI絕大多數(shù)為單基因遺傳病，我國(guó)NSHI主要由這四個(gè)基因GJB2、SLC26A4、線粒體DNA12Sr RNA和GJB3[6-7]導(dǎo)致。目前國(guó)內(nèi)各地區(qū)關(guān)于其致聾機(jī)理和臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)以及預(yù)防措施各地區(qū)已經(jīng)做了大量研究。有些地區(qū)已將其列為耳聾患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目[8]，本文就這四種常見(jiàn)耳聾基因致聾機(jī)理及臨床表現(xiàn)、分子流行病學(xué)以及三級(jí)預(yù)防作如下綜述。

1 四種耳聾基因致聾機(jī)理及相關(guān)聾病表現(xiàn)

GJB2基因編碼縫隙連接蛋白參與內(nèi)耳鉀離子循環(huán)，GJB2基因突變可影響鉀離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變，進(jìn)而導(dǎo)致鉀離子循環(huán)和轉(zhuǎn)運(yùn)異常，出現(xiàn)聽(tīng)力損失[9]。GJB2基因突變聾人多為左右耳同時(shí)受損，嚴(yán)重程度有嚴(yán)重和極嚴(yán)重的居多，大多有對(duì)稱性的特點(diǎn)。突變位點(diǎn)與耳聾的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。聽(tīng)覺(jué)診斷曲線參考意義不大。臨床醫(yī)學(xué)影像顯示膜迷路受累較多，大腦皮層聽(tīng)神經(jīng)、顳骨部分、骨迷路等結(jié)構(gòu)影響較小。

SLC26A4基因突變是NSHI的另一個(gè)主要原因[10]。SLC26A4基因某位點(diǎn)的發(fā)生突變導(dǎo)致Pendrin功能障礙，引起CI-轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或內(nèi)耳淋巴液流動(dòng)異常，引起前庭水管擴(kuò)大(enlarged vestibular aqueduct，EVA)和內(nèi)淋巴管內(nèi)壓升高，內(nèi)耳毛細(xì)胞受損和聽(tīng)神經(jīng)萎縮，從而導(dǎo)致聽(tīng)力下降。臨床主要表現(xiàn)為大前庭水管綜合征(LVAS)，多因頭部撞擊、氣壓傷、倒立、感冒、用力擤鼻涕、咳嗽等誘發(fā)急性或進(jìn)行性聽(tīng)力下降而入院。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)是前庭水管等骨性結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像的最佳影像學(xué)方法[11]。

線粒體基因12S rRNA是一個(gè)與氨基糖甙類抗生素致聾相關(guān)的基因[12]。其主要致病機(jī)制是氨基糖苷類抗生素進(jìn)人攜帶有線粒體突變基因的人體后，可與體內(nèi)的鐵結(jié)合成自由基，自由基性質(zhì)非常不穩(wěn)定，它能損傷各種細(xì)胞，其中包括內(nèi)耳毛細(xì)胞，毛細(xì)胞一旦發(fā)生損害，內(nèi)耳感受聲波的能力就會(huì)隨之下降，從而造成永久性聽(tīng)力喪失。科學(xué)研究表明線粒體耳聾相關(guān)基因?qū)儆谀赶颠z傳，突變者本人與母系成員均應(yīng)禁用氨基糖苷類藥物，避免發(fā)生藥物性耳聾[13]。臨床多表現(xiàn)為出生時(shí)聽(tīng)力正常，亦可表現(xiàn)為遲發(fā)性耳聾，攜帶線粒體基因的患者，僅使用正?；蛭⒘縿┝康乃幬锞涂稍跇O短時(shí)間內(nèi)引發(fā)聽(tīng)力損失，因此一旦檢出，患者應(yīng)嚴(yán)格終身禁用氨基糖甙類抗菌藥物[14]。

GJB3基因是我國(guó)夏家輝院士領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)首先克隆到的一個(gè)決定人類遺傳性神經(jīng)性耳聾致病基因，它也編碼一個(gè)縫隙連接蛋白，GJB3中的E183K和R180X突變位點(diǎn)被認(rèn)為與高頻聽(tīng)力下降有關(guān)[15]。當(dāng)GJB3基因發(fā)生突變時(shí)，臨床通常起病于青少年期或成人期，一般表現(xiàn)為進(jìn)行性高頻聽(tīng)力受損，少數(shù)患者表現(xiàn)為中重度耳聾[16]。

2 四種耳聾基因的分子流行病學(xué)

GJB2基因是中國(guó)人第一個(gè)全身性耳聾基因。普通人GJB2突變的攜帶率為2%～3%[17]，耳聾患者檢出率為19.46%[18]。GJB2突變形式復(fù)雜且多變，其中4種常見(jiàn)的突變形式為235delC、299delAT、176del116、35delG，約占總體突變種類的80%左右[19]。中國(guó)人的熱點(diǎn)突變?yōu)?35del C[20]，突變頻率在5%～22%之間波動(dòng)，高加索人熱點(diǎn)突變也為235del G，但是突變頻率較低，而猶太人熱點(diǎn)突變?yōu)?76del T，顯示出明顯的地域差異性。

SLC26A4(PDS)基因被認(rèn)為僅次于GJB2引起遺傳性感音神經(jīng)性耳聾的遺傳學(xué)基因[21]。SLC26A4在普通人群中檢出率為2.5%[22]，在新疆399例基因總突變檢出率為10.78%[23]。在中國(guó)人群中，SLC26A4熱點(diǎn)突變包括IVS7-2A>G、c.2168A>G、c.1226G>A、

c.1229C>T、c.1975G>C、c.1687_1692ins A、c.1174A>T、IVS15+5G>A、c.2027T>A、c.589G>A、c.281C>T等，約占了總突變的80%。突變頻率最高的類型為IVS7-2A>G[24]。SLC26A4基因在日本人群中突變頻率較高的為c.2168A>G，韓國(guó)人群中的c.IVS72A>G突變也很常見(jiàn)。2015年SLC26A4基因突變熱點(diǎn)在日本和韓國(guó)發(fā)現(xiàn)有同步現(xiàn)象均為2168A>G。在歐洲患者中,最常見(jiàn)的基因突變類型并不在列，而是T416P和L236P。可以發(fā)現(xiàn)對(duì)于日本和韓國(guó)大部分患者的突變類型為SLC26A4基因的熱點(diǎn)突變。

線粒體基因是一個(gè)母體遺傳表面基因。線粒體基因是藥物性耳聾基因，已發(fā)現(xiàn)的可能與耳毒性藥物相關(guān)性的線粒體DNA(mtDNA)突變有961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、T1005C、A1116G、G7444A等，其中A1555G是線粒體基因中最常見(jiàn)的突變[25]。線粒體基因在聾人中基因檢出率為4.4%，而在普通人中攜帶率可達(dá)0.3%，臨床上攜帶線粒體基因的普通人應(yīng)該建立預(yù)防卡片，使其避免接觸耳聾性藥物，就能從根本上減少藥物性耳聾的發(fā)生。在我國(guó)，每年由于抗生素的應(yīng)用發(fā)生大量的藥物性聾，其中很大比例與線粒體DNA1555G均質(zhì)突變有關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道海南省線粒體DNA1555G均質(zhì)突變頻率為1.56%，樣本量只有192例，造成突變頻率較低的情況可能是樣本量較少而不具有代表性。在種族方面，漢族表現(xiàn)出明顯的特異性。如：在中國(guó)內(nèi)地維吾爾族和新疆地區(qū)漢族耳聾患者線粒體A1555G突變頻率分別為4.55%和16%[26]。在國(guó)家方面，不同國(guó)家同一種基因的同一位點(diǎn)其突變頻率也表現(xiàn)出較大的差異。如：日本人的mtDNA155G的突變頻率為3.0%，而印度尼西亞人的突變率高達(dá)5.3%，歐洲人突變率為0.5%～2.4%[27]，巴西人的突變率為2.6%，美國(guó)人的突變率為0.6%[28]。

GJB3是中國(guó)人最早發(fā)現(xiàn)的獲得性感音性耳聾基因。在正常人群中該基因的突變頻率較小，而國(guó)外的GJB3信息知之甚少。中國(guó)聽(tīng)力損害患者GJB3攜帶率為0.33%，提示攜帶者可能有耳聾易感性，應(yīng)注意聽(tīng)覺(jué)防護(hù)。

3 耳聾的三級(jí)預(yù)防

3.1 一級(jí)預(yù)防 一級(jí)預(yù)防是指婚育前行耳聾基因普遍性篩查，對(duì)男女雙方篩查都未通過(guò)者，進(jìn)行婚育指導(dǎo)，針對(duì)的是中國(guó)整體人群，特別是重點(diǎn)懷疑和高危人群，對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的夫妻應(yīng)盡量采取輔助生殖胚胎植入產(chǎn)前診斷技術(shù)(PGD/PGS)。一級(jí)預(yù)防在于健康教育、產(chǎn)前遺傳咨詢，但是對(duì)于育齡夫婦的健康意識(shí)、指導(dǎo)依從性要求很高。

3.2 二級(jí)預(yù)防 二級(jí)預(yù)防旨在降低聽(tīng)力缺陷的患兒的出生率，即以基因篩查和診斷的方式進(jìn)行產(chǎn)前篩查。對(duì)具有家族遺傳史的胎兒行診斷，判斷其發(fā)生耳聾基因突變的可能性，并告知家庭，最終決定權(quán)交給家庭?？紤]到遺傳因素占比較大，達(dá)到60%左右，所以對(duì)于具有家族遺傳史的家庭，二級(jí)預(yù)防尤為重要，能從源頭控制優(yōu)生優(yōu)育，降低聽(tīng)力缺陷患兒的出生率。

3.3 三級(jí)預(yù)防 三級(jí)預(yù)防指對(duì)聽(tīng)力損傷的患兒做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早干預(yù)，開(kāi)展新生兒聽(tīng)力篩查及耳聾基因篩查項(xiàng)目，以便于了解新生兒是否攜帶耳聾基因以及聽(tīng)力損失情況，針對(duì)性的給予臨床診斷和標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)治療，且兒童發(fā)育的最佳時(shí)期進(jìn)行語(yǔ)言康復(fù)，做到聾而不啞，能最大限度保證兒童語(yǔ)言和智力發(fā)育。上海交通大學(xué)沈曉明教授曾說(shuō)過(guò)，一個(gè)耳聾患兒將會(huì)耗費(fèi)超70萬(wàn)元的社會(huì)資源。2013年耳聾治療總費(fèi)用是全國(guó)衛(wèi)生事業(yè)所用費(fèi)用的2倍多，可見(jiàn)投入成本高，而回收效果達(dá)不到預(yù)期，如果能及早檢測(cè)出相關(guān)耳聾基因，攜帶就醫(yī)需知卡片，能從根本上減少藥物性、創(chuàng)傷性聾的發(fā)生。目前耳聾患兒還是只能依靠有限的方法，實(shí)現(xiàn)具有限制性的聽(tīng)覺(jué)，后期生活質(zhì)量雖有所改善，但是也是不可逆的損傷。目前國(guó)內(nèi)外主要干預(yù)方法有以下幾類：助聽(tīng)器、人工耳蝸植入術(shù)、藥物治療、中醫(yī)治療等。近幾年新技術(shù)進(jìn)展中基因和干細(xì)胞治療是目前具有發(fā)展?jié)撃艿闹委煼椒╗29]。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的動(dòng)物模型通過(guò)基因治療和干細(xì)胞移植均成功地恢復(fù)了聽(tīng)覺(jué)功能[30]，為耳聾患者重獲聽(tīng)覺(jué)創(chuàng)造了新的希望。但是目前要在胚胎期介入內(nèi)耳發(fā)育的功能性基因還有非常多的技術(shù)困難，所以有效的基因治療還有待進(jìn)一步的發(fā)展。

4 結(jié)語(yǔ)

關(guān)于四種常見(jiàn)耳聾基因的致病機(jī)理、臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)以及預(yù)防措施，各地區(qū)已經(jīng)做了大量研究，本文針對(duì)各地區(qū)的調(diào)查結(jié)果給予總結(jié)，存在的不足在于四種常見(jiàn)耳聾基因所致的聾病臨床體征表現(xiàn)并不明顯，還需要大量臨床病例支撐；基因的突變位點(diǎn)不斷更新，可能存在沒(méi)有檢索到的新的位點(diǎn)；耳聾的預(yù)防措施近幾年不斷完善創(chuàng)新，預(yù)防措施還有待更新。所以后續(xù)的工作仍然需要努力。希望借助本文平臺(tái)引起社會(huì)對(duì)于加強(qiáng)耳聾基因篩查實(shí)施普遍性、全面性的共鳴，達(dá)到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)的目的。