琚李亮，曹 月，趙炳佳，吳小聰，曲姍姍，王明清，肖 煒，黃 泳，鐘 正

(1. 南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515；2. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515)

抑郁癥是一類由多種因素導(dǎo)致的情感障礙性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確。其中以腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurothrophic factor，BDNF)為研究熱點(diǎn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)近年來(lái)受到不少學(xué)者關(guān)注。BDNF具有促進(jìn)突觸可塑性、維持神經(jīng)元生存的作用，外界慢性刺激造成腦內(nèi)BDNF表達(dá)減少、加速神經(jīng)元凋亡和降低突觸可塑性導(dǎo)致抑郁癥，抗抑郁藥通過(guò)增加腦內(nèi)BDNF表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元存活和突觸可塑性而發(fā)揮抗抑郁作用[1-2]。BDNF和酪氨酸激酶受體B(trk receptor tyrosine kinase，TrkB)作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中最主要的成員，被認(rèn)為與抑郁癥的關(guān)系密切，且經(jīng)常同時(shí)發(fā)揮作用。筆者對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外BDNF/TrkB與抑郁癥相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧并綜述如下。

1 BDNF

1.1BDNF簡(jiǎn)介 BDNF是由Barde等于1982年從豬腦中分離得出的一種蛋白質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中合成，以海馬和大腦皮質(zhì)含量最高[3]。其編碼基因轉(zhuǎn)錄翻譯后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中首先合成BDNF前體(precursor for BDNF，pro-BDNF)，在弗林蛋白酶(furin)、PC酶(proconvertases)、血纖維蛋白溶酶(plasmin)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)等細(xì)胞內(nèi)外裂解酶的酶切催化作用下裂解為成熟BDNF(mature BDNF，mBDNF)，以活性依賴方式從突觸前膜釋放，與靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。

1.2BDNF與抑郁癥

1.2.1促進(jìn)神經(jīng)元再生 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，BDNF對(duì)神經(jīng)元的再生、增殖和神經(jīng)損傷后的修復(fù)等發(fā)揮重要作用，其方式主要包括促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元突起的增長(zhǎng)、增加神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化和遷移[5-7]。近年來(lái)，神經(jīng)元再生與抑郁癥的關(guān)系普遍得到證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)抑郁大鼠模型中，大鼠海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)區(qū)新生細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，新生細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化比例明顯降低[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在CUMS抑郁模型大鼠中，大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡數(shù)顯著增高[9]。BDNF可促進(jìn)神經(jīng)元再生，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)BDNF處理過(guò)的神經(jīng)干細(xì)胞，其增殖能力明顯提高[10]。相類似的研究發(fā)現(xiàn)，與單純膠原凝膠組相比，控釋BDNF膠原凝膠支架與神經(jīng)干細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，更有利于引導(dǎo)并促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)，提高神經(jīng)元的分化比例[11]。在CUMS抑郁模型大鼠中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)在增加BDNF表達(dá)同時(shí)，可促進(jìn)神經(jīng)元再生[12]。

1.2.2參與突觸可塑性 突觸可塑性指在外環(huán)境改變的條件下，突觸之間連接、傳遞效率發(fā)生變化的能力。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)突觸可塑性與抑郁癥存在密切關(guān)系。在CUMS抑郁模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元發(fā)生損傷，完整突觸結(jié)構(gòu)減少[13]。CUMS抑郁模型大鼠前額葉皮質(zhì)樹突棘密度較干預(yù)前明顯降低，突觸數(shù)目減少及突觸前后膜活性區(qū)變薄等突觸結(jié)構(gòu)改變[14]。突觸可塑性受BDNF表達(dá)水平影響，研究顯示，抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性降低可能與腦組織中BDNF水平下降有關(guān)[15]。在CUMS抑郁模型大鼠海馬中BDNF表達(dá)降低，同時(shí)伴有突觸素(synaptophysin，SYN)、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(growth-associated protein 43，GAP43)等突觸相關(guān)蛋白表達(dá)顯著降低[16]。給予培養(yǎng)的神經(jīng)元BDNF刺激后，樹突棘膜表面的α-氨基羥甲基異惡唑丙酸(amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid，AMPA)受體含量增高[17]。Bus等[18]、師佳等[19]研究表明，BDNF可能是通過(guò)對(duì)海馬齒狀回神經(jīng)元可塑性的調(diào)節(jié)在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮作用。

2 TrkB

2.1TrkB簡(jiǎn)介 TrkB是BDNF特異性受體，由一條單跨膜肽鏈組成，包括細(xì)胞外糖基化多肽、跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)3個(gè)結(jié)構(gòu)域，主要在大腦中表達(dá)，以全長(zhǎng)型TrkB(full-length TrkB，TrkB-FL)和截短型TrkB(truncated TrkB，TrkB-TI)兩種形式存在于神經(jīng)元膜上，通過(guò)運(yùn)載體驅(qū)動(dòng)蛋白-1(kinesin-1)、銜接復(fù)合體小分子GTP酶27B/Smad交互蛋白1/腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2(rab GTPase 27B/smad interacting protein 1/collapsin response mediator protein-2，Rab27B/SIP1/CRMP-2)以及c-Jun氨基末端蛋白激酶相互作用蛋白3(JNK-interacting protein3，JIP3)等介導(dǎo)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.2TrkB與抑郁癥 TrkB是BDNF的高親和力受體，與抑郁癥聯(lián)系密切。在CUMS抑郁模型大鼠海馬內(nèi)TrkB表達(dá)減少，給予藥物干預(yù)后，抑郁癥狀改善的同時(shí)TrkB表達(dá)顯著升高[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫通過(guò)增加TrkB表達(dá)，激活mTORC1-TrkB-AMPA信號(hào)通路，提高突觸相關(guān)蛋白表達(dá)水平發(fā)揮抗抑郁作用[21]。

2.2.1TrkB分布依賴神經(jīng)元活性 不同活性因素可以促進(jìn)神經(jīng)元胞質(zhì)儲(chǔ)存池中TrkB移動(dòng)至細(xì)胞膜上，提高神經(jīng)元細(xì)胞膜上TrkB分布水平，增加BDNF結(jié)合位點(diǎn)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。有研究證明，羧肽酶E(carboxypeptidase E，CPE)能促進(jìn)TrkB上膜，并且通過(guò)第462～466氨基酸區(qū)域和TrkB近膜域(juxtamembrane，JM)的BOX2域共同介導(dǎo)、促進(jìn)活性依賴的TrkB從樹突干向?qū)?yīng)樹突棘轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。甘氨酸(glycine，Gly)誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)使神經(jīng)元活性增加時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元膜上TrkB-FL相對(duì)于基礎(chǔ)狀態(tài)有所增加，這種增加并非TrkB-FL轉(zhuǎn)錄增加所致，而是神經(jīng)元活性抑制神經(jīng)元膜上TrkB-FL的內(nèi)吞后降解途徑，促使更多TrkB-FL通過(guò)Rab-11介導(dǎo)的快速再循環(huán)途徑回到細(xì)胞膜上，進(jìn)而激活下游通路，發(fā)揮抗抑郁作用。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活性與TrkB-TI無(wú)關(guān)，化學(xué)性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(chemic long-term potentiation，cLTP)狀態(tài)促使TrkB-FL再循環(huán)囊泡向樹突棘轉(zhuǎn)運(yùn)，和Rab11Q70L(Rab11的持續(xù)激活形式)共同調(diào)節(jié)TrkB-FL與突觸后致密蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)結(jié)合[23]。

2.2.2TrkB通過(guò)激活下游信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用 高神經(jīng)元活性和突觸傳遞可能通過(guò)激活N-甲基-D-天冬氨酸(n-methyl-d-aspartic acid，NMDA)受體和調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流以及激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)來(lái)促進(jìn)TrkB向神經(jīng)元膜表面的插入[24]。與高親和力配體結(jié)合后，通過(guò)磷酸化不同TrkB酪氨酸殘基引發(fā)不同的下游信號(hào)通路，發(fā)揮抗抑郁作用[25]。有學(xué)者證實(shí)，結(jié)合在軸突末梢的TrkB被激活后，內(nèi)化入含有內(nèi)化接頭蛋白(adaptor proteins containing PHdomain，PTB domain and leucine zipper motif，APPL1)的內(nèi)體中，進(jìn)而沿著樹突微管蛋白逆向運(yùn)輸胞體，激活下游促分裂素原活化蛋白激酶(miogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K)等信號(hào)通路[26]，將信號(hào)傳至細(xì)胞核內(nèi)。

3 BDNF/TrkB信號(hào)傳導(dǎo)通路

3.1BDNF/TrkB信號(hào)通路簡(jiǎn)介 BDNF與TrkB結(jié)合后，引起TrkB二聚化，導(dǎo)致TrkB酪氨酸殘基磷酸化，激活下游 MAPK通路和PI3K-絲/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase，Akt)通路，進(jìn)而將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)磷酸化cAMP反應(yīng)元件蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)。CREB是BDNF表達(dá)直接相關(guān)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)。

3.2BDNF/TrkB信號(hào)通路和抗抑郁藥物 目前廣泛認(rèn)為，BDNF與特異性受體TrkB結(jié)合后，激發(fā)下游不同信號(hào)通路，將信號(hào)傳至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在CUMS抑郁模型中，大鼠的抑郁癥狀改善與上調(diào)大鼠海馬和前額葉皮質(zhì)中BDNF/TrkB信號(hào)通路相關(guān)的BDNF、TrkB、PKB、mTOR蛋白有關(guān)[27]。相近的研究表明，BDNF-TrkB-ERK/Akt信號(hào)通路被激活后，大鼠的抑郁癥狀明顯得到改善[28]。5羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗抑郁藥。近年來(lái)有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)SSRI參與BDNF/TrkB不同下游信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。其中，PI3K通路是研究最早、最為深入的信號(hào)傳導(dǎo)通路，也是大多數(shù)抗抑郁藥發(fā)揮作用的機(jī)制。在皮質(zhì)酮?jiǎng)┝恳蕾囆哉T導(dǎo)大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(ratpheochromocytoma cells，PC12)細(xì)胞損傷的研究中發(fā)現(xiàn)氟西汀可通過(guò)升高Akt和CREB的磷酸化水平逆轉(zhuǎn)此損傷，采用Akt、PI3K、PKA的阻斷劑分別處理后，Akt和CREB的磷酸化水平降低，提示抗抑郁藥氟西汀通過(guò)PI3K/Akt和PKA/CREB/BDNF通路發(fā)揮抗抑郁作用[29]。沃替西汀通過(guò)BDNF/TrkB途徑上調(diào)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路水平，拮抗CUMS模型小鼠的抑郁行為[30]。SSRI類抗抑郁藥也參與BDNF/TrkB下游其他信號(hào)通路，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)帕羅西汀能明顯增加BDNF及下游ERK的表達(dá)，提示帕羅西汀可能通過(guò)BDNF/ERK信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用[31]。

4 展 望

抑郁癥的病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制對(duì)于抑郁癥的防治至關(guān)重要。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)學(xué)說(shuō)作為抑郁癥的主流學(xué)說(shuō)，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了較好的解釋，但仍存在一些不足之處，比如BDNF在抑郁癥發(fā)病中是現(xiàn)象還是原因并未得到進(jìn)一步的闡明。BDNF/TrkB信號(hào)通路與抑郁癥關(guān)系密切，除已發(fā)現(xiàn)的下游通路外，是否存在其它BDNF/TrkB下游通路與抑郁癥有關(guān)。以SSRI為代表的抗抑郁藥物可通過(guò)激活BDNF/TrkB信號(hào)通路不同靶點(diǎn)而發(fā)揮作用，但目前選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective noradrenaline reuptake inhibitors，SNARI)、選擇性5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(selective 5-HT and NE reuptake inhibitors，SNRI)、去甲腎上腺素及特異性5羥色胺抗抑郁劑(noredrenergic and specific serotonin antidepressant，NaSSA)類抗抑郁藥在BDNF/TrkB信號(hào)通路的作用近幾年研究尚少，可成為學(xué)者們下一步研究的方向。隨著研究的不斷深入，BDNF/TrkB信號(hào)通路有望成為抗抑郁藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。