李 選，原亞利，宮曉洋綜述，劉 勇審校

0 引 言

腦卒中后抑郁(post-Stroke depression，PSD)是腦卒中后最常見的神經(jīng)精神病性并發(fā)癥，影響神經(jīng)功能恢復，延緩康復進程，增加腦卒中的復發(fā)率、致殘率、病死率[1]。最新研究指出PSD的患病率為18%～33%[2]。卒中后患者腦血管的結(jié)構出現(xiàn)異常，免疫-炎癥系統(tǒng)被激活，引發(fā)內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，從而導致PSD。PSD患者既有卒中的典型病理表現(xiàn)，又有相應抑郁癥狀，其卒中病理改變多已度過急性期趨于穩(wěn)定，而抑郁若不加干預將逐漸加重，且是影響康復和預后的獨立因素，務必早發(fā)現(xiàn)早治療。但其抑郁是因卒中引發(fā)的一系列病理反應和社會心理變化所致，與單純的心理疾病不同，因此PSD的治療均建立在卒中治療的基礎上。

本文探討的評價指標針對卒中這一特定病理背景下出現(xiàn)的抑郁，PSD源自于卒中，但又是需要重視，積極干預的一種獨立疾病。目前PSD的診斷及評估多依靠臨床癥狀和量表測評,較為主觀,且當患者存在失語或認知障礙無法有效評估時,更加難以識別和干預。因此提出PSD客觀準確、簡便易行的客觀評價方法十分必要。PSD尚無標準公認的特異性客觀評價方法，給基礎與臨床研究評價造成諸多不便和局限。已有研究指出某些生物學指標及檢查手段可用于評價PSD的臨床療效，并初步應用。筆者將針對目前PSD的臨床客觀評價方法的應用情況作一綜述，以期明確研究現(xiàn)狀及趨勢，為臨床研究提供有價值的評價依據(jù)，構建科學的PSD評價方法體系。

1 生物學指標

PSD臨床研究中所用客觀評價方法以生物學指標檢測為主。PSD的病理生理機制目前涉及神經(jīng)營養(yǎng)假說、神經(jīng)可塑性、炎癥加重、神經(jīng)遞質(zhì)移位及HPA軸功能障礙等，因此生物學指標也依此展開。其中以腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、同型半胱氨酸、血清炎性因子及神經(jīng)遞質(zhì)類等血液類指標最為多見，對PSD的預測、診斷及抑郁程度的判定具有積極意義。

1.1血液類

1.1.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富，分布最廣的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，存在于大腦及外周血液中，可增強神經(jīng)元可塑性和乙酰膽堿酶活性,從而對認知功能進行改善[3]。由于難以獲取患者的腦組織，臨床多研究血清中BDNF的表達情況。據(jù)報道，卒中發(fā)生后3-6個月的PSD患者血清中BDNF水平低于卒中無抑郁患者，離異或分居且血清BDNF較低者患PSD的風險也更高[4]，提示BDNF對PSD的發(fā)生有一定預測價值。研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的血清BDNF水平明顯降低,隨病情加重,BDNF水平也趨于下降[3]?？梢夿DNF對PSD的診斷和病情評估具有深刻意義，可作為療效評價的重要指標和潛在治療靶點。

除BDNF外，其他神經(jīng)營養(yǎng)因子也可見相關報道。如入院時血清胰島素樣生長因子水平低者發(fā)生PSD的風險高[5]。骨髓細胞可溶性觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)表達水平低和NIHSS評分高與PSD相關，抑郁程度與sTREM-1和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factor,GDNF)水平呈負相關[6]。PSD患者的GDNF表達水平降低與抑郁評分呈負相關，可作為鑒別PSD與抑郁癥的潛在生物標志物[7]。

1.1.2同型半胱氨酸同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作為一種含硫氨基酸，在增高時會引起中樞單胺遞質(zhì)異常、HPA軸異常，進而加重抑郁程度。Hcy既是預測PSD發(fā)生的參考因素，也可作為病情改善的評價指標。研究表明，PSD患者Hcy水平明顯高于腦卒中無抑郁者。Hcy升高的老年卒中患者,PSD發(fā)生率增加70%[8]。抑制Hcy水平升高可減低PSD發(fā)生率,改善抑郁程度，老年PSD的嚴重程度與血清Hcy水平呈正相關,血清Hcy水平可作為評價抑郁程度的重要臨床指標。瑞典一項研究也指出Hcy與老年PSD顯著相關，可作為老年PSD的潛在生化標志物。

1.1.3血清炎性因子卒中后機體免疫-炎癥系統(tǒng)被激活，血清炎性因子隨之升高，且與病情嚴重程度成正比。因此臨床研究多通過檢測炎性因子水平來預測PSD的發(fā)生和評估病情，常見的有超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白介素(interleukin, IL)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等。

①hs-CRP,hs-CRP作為一種高度敏感的急性時相蛋白，與腦卒中急性期的炎癥反應引起的神經(jīng)損傷密切相關，同時還能夠反映恢復期腦組織的微炎癥狀態(tài)，被認為可預測急性腦卒中患者的疲勞感、認知障礙、死亡風險以及遠期恢復情況[9]。多項研究表明腦卒中患者CRP升高與PSD的發(fā)生關系密切，且抑郁程度與hs-CRP水平呈正相關。動態(tài)觀察卒中患者的 hs-CRP水平有助于早期發(fā)現(xiàn)PSD,預測PSD的嚴重程度。有研究指出入院時血清Hs-CRP水平升高與卒中后6個月抑郁相關。也有學者認為有研究表明CRP水平升高與卒中后第8天抑郁癥狀加重有關，但對卒中后3個月抑郁癥狀的影響不顯著[10]，矛盾之處有待臨床進一步驗證。血清hs-CRP和Hcy在檢測心血管疾病高?；颊吆徒档脱装Y風險的預防策略的應用之間顯著關聯(lián)，臨床上多聯(lián)合檢測，可更全面地評估PSD恢復情況。②IL及TNF-α,近年來提出的“PSD細胞因子假說”為探討PSD的病因?qū)W提供了方向,即PSD患者體內(nèi)可能存在炎性細胞因子分泌失衡，如IL和TNF-α。這些細胞因子不僅可調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài),還對神經(jīng)遞質(zhì)分泌、合成及生理代謝等過程產(chǎn)生明顯影響,在PSD的發(fā)病機制中起著重要作用。目前IL的種類無明確限定，常見IL-6、IL-1β、IL-18等，與TNF-α相結(jié)合有多種組合形式。如研究指出TNF-α和IL-1β水平與PSD的發(fā)病密切相關，尤其是在中風急性期和遺傳易感性患者中[11]。也有研究認為IL-6和TNF-α可作為腦卒中急性期PSD的潛在生物標志物[12]，為PSD的早期防治提供理論支持。最新研究指出，PSD患者的IL-10水平顯著降低，可用于預測PSD的發(fā)生，IL-10也是卒中嚴重程度、生活能力和功能預后的指標[13]。在臨床上多通過觀察各類因子水平的波動來評價療效，如羅文君等[14]通過測定TNF-α、IL-6的含量變化驗證醒神啟閉針刺法對患者抑郁狀態(tài)的改善。

1.1.4神經(jīng)遞質(zhì)類卒中后患者PSD的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂有關，相關代謝物可作為PSD的診斷指標。常見的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(dopamine,DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)，以及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如甘氨酸(glycine,Gly)、谷氨酸(glutamate,Glu)和天冬氨酸(aspartic acid,Asp)等，臨床研究中常聯(lián)合應用以上指標。

有研究將五種參與神經(jīng)遞質(zhì)代謝和氧化應激的血漿代謝物(苯丙氨酸、酪氨酸、1-甲基組氨酸、3-甲基組氨酸和LDL-CH3-(CH2)n-)作為確定PSD的生物標志物，區(qū)分試驗樣品的靈敏度達到100.0%，特異性為95.5%[15]。也有研究指出PSD的發(fā)生與血漿Glu低水平有關，Glu水平和NIHSS評分可作為PSD的早期診斷指標聯(lián)合應用[16]。臨床上也多有應用，如李思等[17]基于血漿5-HT變化,觀察養(yǎng)血柔肝針法治療PSD的取效機制，治療后抑郁評分均較前降低，Barthel指數(shù)及5-HT含量均較前升高，抑郁狀態(tài)得到明顯改善。鮑善娟等指出腦電仿生電刺激聯(lián)合舍曲林治療PSD的臨床療效顯著,并有效改善5-HT、NE、BDNF等指標水平[18]。臨床中除多種神經(jīng)遞質(zhì)同時檢測，還可聯(lián)用炎性因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子等指標，對PSD的診斷及評估起到更全面的作用。如巴西一項對PSD及認知功能障礙的研究中，聯(lián)合選用5-HT、BDNF、IL-6和IL-18作為生物標志物[19]。Xu等[20]在探討急性缺血性卒中患者血漿巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)水平與PSD的關系時，還同時測定血漿Hcy、CRP和IL-6水平。

1.1.5細胞因子類研究指出PSD患者的血清生長分化因子-15水平較無抑郁癥患者高出近1倍，當其水平在1660 ng/L時預測PSD的敏感性和特異性最高[21]。MIF是一種調(diào)節(jié)先天免疫和炎癥反應的中樞細胞因子，與心血管疾病及抑郁癥有關。研究表明入院時血漿MIF水平升高會增加未來3個月內(nèi)發(fā)生PSD的風險[20]。血清Netrin-1(NT-1)是一種分泌蛋白，能夠促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突生長和細胞遷移，是影響缺血性卒中恢復的重要因素。研究指出中國人群中，血清NT-1水平降低與中風后3個月出現(xiàn)抑郁顯著相關[22]。血清前白蛋白是PSD的重要預測因子，其水平與卒中后1個月時的抑郁相關[23]，提示前白蛋白可能是PSD的有效生物標志物。PSD患者血清 S100B 蛋白濃度顯著升高，與性別及卒中類型無關。治療后血清 S100B 蛋白下降明顯可提示抗抑郁治療療效良好[24]。此外，虹膜素是一種骨骼肌細胞源性肌細胞因子，在缺血性卒中人群中，其水平降低是發(fā)生PSD風險的有力生物學標志。

1.1.6基因表達類多項研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的抑郁相關基因出現(xiàn)差異化表達，提示可通過檢測血漿中基因表達水平來預測或評估PSD。研究指出miR-140-5p可能參與遲發(fā)性PSD的發(fā)病機制，是其獨立危險因素，對遲發(fā)性PSD有83.3%的敏感性和72.6%的特異性，可作為一種新的早期預警生物標志物[25]。miR-30a-5p是腦卒中和抑郁癥相關的靶向miRNA，在PSD中有差異表達，可作為PSD診斷和治療的新指標[26]。miR-22可能參與腦微血管損傷和PSD。腦干和深部微出血患者血漿miR-22水平與其他患者相比呈上升趨勢，血漿miR-22水平較高者也更易發(fā)生PSD[27]。研究表明載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多態(tài)性與抑郁的發(fā)生有關, 是抑郁癥的潛在危險因子，并且與神經(jīng)退行性疾病有關，增加罹患PSD的風險。有研究將血清Hcy與APOE基因多態(tài)性作為老年PSD的預測指標, 對于血清Hcy>18.455 μmol/L且APOE基因ε4/ε4的患者, 應予以重點關注和積極干預, 預防PSD的發(fā)生。

1.1.7代謝產(chǎn)物及微量元素類研究指出，入院時高水平血清尿酸和總膽紅素與卒中后3個月內(nèi)PSD的發(fā)生密切相關。入院時這兩種指標水平較低是卒中后3～6個月發(fā)生嚴重PSD的特征[28]。值得關注的是，微量元素對PSD也有一定預測價值。有研究報道PSD患者入院時血清鎂水平低于非PSD患者，當血清鎂水平≤0.84 mmol/L會增加PSD風險[29]。

1.1.8其他血液類指標除以上常用的生物學指標外，也可見其他指標用于PSD的臨床研究以評價臨床療效或闡明作用機制。如血清瘦素、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)、胃泌素(gastrin,GAS)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、神經(jīng)絲光(serum neuroflament light,sNfL)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、激素等。

血清瘦素水平升高與PSD有關，血清瘦素值16.17 μg/L是診斷PSD的最佳臨界點,可作為診斷PSD的血清預測標志物[30]。研究指出滌痰湯通過調(diào)節(jié)腦腸肽GAS、NPY、CGRP的表達, 發(fā)揮神經(jīng)保護作用, 緩解炎癥反應, 從而改善PSD癥狀[31]。sNfL水平獨立預測PSD的發(fā)展，sNfL水平升高與缺血性腦卒中患者3個月抑郁風險增加相關，并可早期診斷抑郁[32]。NLR、PLR通過反映PSD形成過程中的炎癥反應和氧化應激過程而成為PSD的預測因子。研究指出入院時NLR和PLR水平的增高與卒中后3個月PSD的發(fā)生風險密切相關[33]。入院時PLR升高是預測PSD發(fā)展的一個重要的獨立生物標志物，分層PLR可增強預測能力[34]。其隨時間變化的情況還有待深入研究。最新研究指出，淋巴細胞/單核細胞比值的降低與PSD及PSD嚴重程度增加獨立相關[35]。還有部分研究指出，維生素D、皮質(zhì)醇的含量變化與PSD相關，能否作為評價指標還有待深入研究。

1.2尿液類指標除血液類指標外，尿液檢測也對PSD具有鑒定價值。有研究通過比較分析PSD受試者和健康對照組的尿代謝特征，發(fā)現(xiàn)由壬二酸、甘油酸、假尿苷、5-羥基己酸、酪氨酸和苯丙氨酸構成的生物標記物組合可有效區(qū)分PSD受試者和非PSD受試者[36]，該發(fā)現(xiàn)表明基于這些生物標記物的尿液檢查可能有助于PSD的診斷。有研究通過比較尿代謝產(chǎn)物，指出假尿苷、蘋果酸、次黃嘌呤、3,4-二羥基丁酸、果糖和肌醇可作為確定診斷2型糖尿病合并PSD的最佳簡化生物標志物群[37]。研究發(fā)現(xiàn)中年PSD患者與無抑郁的腦卒中存活者的尿代謝狀況存在差異，通過比較分析最終確定7種代謝物(棕櫚酸、羥胺、肉豆蔻酸、甘油酸、乳酸、酪氨酸和壬二酸)可作為生物標志物有效診斷中年PSD患者[38]。以上研究表明尿代謝組學有望成為一種新的診斷PSD的客觀方法，且采樣方式簡便無創(chuàng)，便于臨床應用。

2 客觀檢查手段

2.1 影像學檢查臨床上用于PSD研究的客觀檢查手段多是影像學磁共振檢查，可協(xié)助了解卒中部位及腦微結(jié)構的改變。通過對比治療前后的影像學變化，有助于評估PSD的恢復情況。應用較多的主要有靜息態(tài)腦功能磁共振成像(resting-state function magnetic resonance imaging，rfMRI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。

采用MRI定位卒中部位并分析卒中部位與PSD的相關性一直是研究熱點，但學界仍未達成一致意見。局部一致性(regional homogeneity, Re Ho)是rfMRI的主要指標,其降低提示該區(qū)神經(jīng)元發(fā)生功能一致性紊亂,導致該腦區(qū)功能失調(diào)。已有大量研究者采用rfMRI對比抑郁患者和非抑郁患者的腦功能的變化,觀察藥物治療前后的腦活動變化及在認知和情緒刺激模式下腦興奮性變化等。有研究指出MRS可反映PSD患者腦內(nèi)各代謝物水平的改變,為PSD早期篩查及機制研究提供客觀依據(jù)[39]。有研究利用DTI技術構建PSD和卒中無抑郁患者的腦結(jié)構網(wǎng)絡，計算并比較其網(wǎng)絡測量值。發(fā)現(xiàn)PSD患者的全球和區(qū)域網(wǎng)絡測量與抑郁的嚴重程度相關，破壞全球和本地網(wǎng)絡拓撲結(jié)構可能有助于緩解PSD患者的抑郁癥狀[40]。因此，基于連接體的網(wǎng)絡測量可能成為評估腦卒中患者抑郁水平的潛在方法。

2.2心率變異性(heartratevariablity，HRV)心臟節(jié)律會隨晝夜變化而發(fā)生改變，這種節(jié)律性的改變稱為HRV,HRV參數(shù)可分為時域參數(shù)和頻域參數(shù)，時域參數(shù)包括SDNN、rMSSD、SDANN、PNN50等，其中SDNN能反映個體自主神經(jīng)的總體情況，SDANN能反映交感神經(jīng)活性，rMSSD和PNN50能反映迷走神經(jīng)活性。PSD患者的HRV各項時域分析指標均低于未抑郁對照患者[41]，指出HRV對PSD具有一定指示預防作用。

2.3交感神經(jīng)皮膚反應(skinsympatheticresponse，SSR)研究表明，SSR潛伏期的異常變化可協(xié)助判斷PSD及病情程度。PSD患者經(jīng)抗抑郁藥物治療后,SSR潛伏期縮短、波幅升高,IL-17A含量降低,抑郁程度及病情均有改善[42]。通過檢測SSR、IL-17A，并結(jié)合相關量表評分,可為PSD的精準診斷及療效評估提供科學依據(jù)。 有研究證實PSD組上、下肢SSR潛伏期與血漿DA、5-HT水平呈負相關[43]，將SSR、血漿DA、5-HT與抑郁評分有機結(jié)合起來可更嚴謹、準確地判斷PSD。

2.4腸道微生物群腸道微生物群失調(diào)與許多精神疾病有關。有研究指出腸道微生物群組成的改變可能在腦卒中后認知障礙和抑郁中起到關鍵作用[44]，并分析了腸道菌群的相關特征，推動該病無創(chuàng)性診斷標志物研究進程，也為PSD的診斷和評價提供了新思路。

3 結(jié)語與展望

PSD現(xiàn)有臨床研究中有以Hcy、hs-CRP等指標反映機體神經(jīng)損傷恢復及免疫反應等代謝過程的血、尿液檢驗，也有以MRI、DTI等比對治療前后影像學差異的影像學檢查等客觀評價方法。但大多數(shù)研究重點在于對PSD的預測作用，僅少部分研究拓展了對PSD恢復及預后的評估作用，且只明確了相關性，未闡明其特異性及效度關系，僅個別研究指出當指標超過某范圍時預測價值更高，還有部分指標仍存爭議。在指標選取上，同類型指標有不同組合，也可見不同類型的指標聯(lián)合應用?？梢奝SD的客觀評價方法應用現(xiàn)狀混亂，有待進一步研究：如針對評價方法的作用機制展開基礎研究，闡明與PSD的定性定量關系；探討各評價指標間的關聯(lián)及優(yōu)先度，刪去冗雜重復、關聯(lián)度低的指標，建立規(guī)范評價指標體系；確定各評價方法的最佳臨床應用時機及頻率；開展多中心、大樣本的臨床觀察，提供權威循證醫(yī)學依據(jù)等。通過研究評價方法，可啟發(fā)對PSD的治療靶點或通路的思考，為PSD的治療提供更多方向。近年學界對于PSD的關注顯著提高，但評價方法體系研究仍是空白。期望以上綜述對構建PSD客觀評價方法體系有所幫助，推動PSD的科研及臨床發(fā)展。