戴 兵，戴 偉綜述，黃 梅審校

0 引 言

糖尿病(diabetic mellitus, DM)是全球性疾病，全球患病率約6.3%[1]，目前在我國發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，約11.6%，其15%～25%的DM患者會(huì)發(fā)生糖尿病足(diabetic foot, DF)[2]。DF是DM患者最常見最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是截肢致殘和致死的最主要原因。缺血、神經(jīng)病變和感染是導(dǎo)致DF的三大病因。 糖尿病下肢動(dòng)脈病變(lower extremity arterial disease, LEAD)屬于外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease, PAD)的一種類型，主要以膝以下脛腓動(dòng)脈為主，動(dòng)脈管腔狹窄甚至完全閉塞，可引起下肢的缺血、缺氧、感染、潰瘍甚至壞疽，高達(dá)80%的DF患者存在下肢缺血[3]。DM合并PAD 是導(dǎo)致DF的重要原因，因此必須重視PAD的治療，重建下肢動(dòng)脈血運(yùn)，恢復(fù)和改善肢體血流，從而避免肢端缺血壞死，減少截肢，提高患者的生活質(zhì)量及生存率[4-6]。本文從腔內(nèi)介入治療、傳統(tǒng)動(dòng)脈旁路移植和未來具有巨大治療潛力的血管新生療法三個(gè)方面對(duì)DF合并PAD的治療進(jìn)展作一綜述，以期為DF患者提供最佳的治療方案。

1 血管腔內(nèi)介入治療

血管腔內(nèi)介入治療使DF進(jìn)入微創(chuàng)手術(shù)階段，具有安全、有效等優(yōu)勢(shì)。近年來由于新材料和新技術(shù)的迅猛發(fā)展，腔內(nèi)治療取得了巨大進(jìn)步，目前已經(jīng)成為DF合并PAD的首選治療方式。手術(shù)指征依據(jù)泛大西洋協(xié)作組織(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus, TASC) 分級(jí)，包括了A級(jí)、B級(jí)病變以及對(duì)于傳統(tǒng)旁路手術(shù)治療時(shí)伴有高危因素的C級(jí)病變[7]。此外，下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療的部位主要包括大腿段的股腘動(dòng)脈和膝以下動(dòng)脈。

1.1一般球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)1974年，Grüntzig等[8]首次報(bào)道了經(jīng)皮球囊成形術(shù)(percutaneous transluminal plasty, PTA)治療股淺動(dòng)脈狹窄，使下肢動(dòng)脈治療進(jìn)入微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代。國內(nèi)于1987年首次完成股腘動(dòng)脈腔內(nèi)球囊成形術(shù)[9]，后續(xù)多個(gè)臨床研究進(jìn)行股淺動(dòng)脈[10]和膝下動(dòng)脈[11]球囊擴(kuò)張或支架植入，均取得較好的臨床效果。尤其是長球囊成形術(shù)取得了較好的臨床效果[12-13], 可快速改善肢體的血液供應(yīng)。盡管球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄率較高，但再狹窄是一個(gè)逐漸的過程，在這個(gè)過程中，肢體的側(cè)支循環(huán)已經(jīng)代償建立，為DF潰瘍的愈合贏得了寶貴的時(shí)間，因此球囊擴(kuò)張術(shù)被推薦為DM膝下動(dòng)脈病變的首選治療方法。由于膝下血管病變的長支架治療缺少證據(jù)，為避免支架置入影響后續(xù)的介入治療，因此首次治療不推薦支架置入[14]。目前對(duì)于膝上動(dòng)脈病變支架植入術(shù)的指征存在爭議：有研究認(rèn)為股淺動(dòng)脈支架植入術(shù)后通暢率優(yōu)于單純PTA[15],但循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果并不將其作為股淺動(dòng)脈狹窄患者首選的腔內(nèi)治療方法[16]。

1.2藥物涂層球囊和藥物洗脫支架無論是球囊擴(kuò)張還是支架術(shù)后均存在中長期通暢率不佳、再狹窄等問題，為解決術(shù)后再狹窄這一難題，藥涂球囊(drug-coated ballon, DCB)應(yīng)運(yùn)而生。其主要機(jī)制是將抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的藥物(如紫杉醇)放在病變部位釋放，降低再狹窄的發(fā)生率。目前DCB在下肢動(dòng)脈病變的應(yīng)用越來越多,其治療股腘動(dòng)脈的安全性及有效性均優(yōu)于普通球囊[17-18], DCB可顯著減少DM患者膝下動(dòng)脈病變1年再狹窄率等問題[19]。循證醫(yī)學(xué)研究表明DCB治療后靶血管通暢率、再開通率等方面均優(yōu)于普通球囊[20]。藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES) 原理同DCB ，均通過負(fù)載抗增殖藥物來抑制細(xì)胞的增殖，從而減輕再狹窄的發(fā)生。DES載藥可為紫杉醇、西羅莫司等。DES也是近年來下肢動(dòng)脈病變治療的熱點(diǎn), DES治療股腘動(dòng)脈病變?cè)谝黄谕〞陈始盁o不良事件存活率方面(隨訪1年至2年)療效均明顯優(yōu)于PTA[21]。在治療長段膝下動(dòng)脈病變方面，術(shù)后6個(gè)月DES組支架再狹窄率低于DCB組(28%vs57.9%)[22],由此可見，DES短期療效顯著，再狹窄率顯著降低。

1.3減容斑塊旋切近年來各種減容裝置的出現(xiàn)，顯著提高了復(fù)雜外周動(dòng)脈病變的治療成功率，亦成為腔內(nèi)治療的熱點(diǎn)。減容治療適用于開口部位嚴(yán)重狹窄、嚴(yán)重鈣化斑塊、長段閉塞性病變及慢性完全閉塞性病變等。減容技術(shù)能夠?qū)⒂不扳}化的斑塊和血栓等從管腔中清除，為后續(xù)DCB治療提供良好的血管準(zhǔn)備，使得DCB的藥物能夠更加充分的與血管壁接觸，從而發(fā)揮抑制內(nèi)膜增生的作用，提高遠(yuǎn)期通暢率。目前國內(nèi)以TurboHawk、Sliverhawk定向斑塊旋切系統(tǒng)搭配保護(hù)傘最為常用。2010年，國內(nèi)首次報(bào)道使用Sliverhawk機(jī)械性清除動(dòng)脈斑塊治療PAD[23]，隨后谷涌泉等[24]首次將此技術(shù)用于治療膝下動(dòng)脈疾病，結(jié)果提示Sliverhawk斑塊旋切配合DCB擴(kuò)張治療下肢慢性缺血，術(shù)后短期效果良好。本課題組臨床研究也證明Sliverhawk斑塊旋切具有和傳統(tǒng)支架植入治療同等的效果,但具有更低的不良反應(yīng)及更少的術(shù)后并發(fā)癥[25]。斑塊旋切聯(lián)合DCB對(duì)于股總動(dòng)脈病變以及跨膝關(guān)節(jié)血管病變以及支架內(nèi)再狹窄等，均具有明顯的優(yōu)勢(shì)[26-28]。目前常規(guī)的定向斑塊切割+DCB技術(shù)、閉塞支架內(nèi)斑塊切除+DCB技術(shù)等聯(lián)合手術(shù)已在臨床廣泛開展，并已取得良好的效果。

1.4超聲消融術(shù)和激光輔助血管成形術(shù)隨著新技術(shù)的飛速發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出新的介入治療設(shè)備，如：冰凍輔助血管成形、血栓超聲消融術(shù)、激光輔助血管成形等[29-30]，為DF患者帶來更多更好的治療選擇。

2 傳統(tǒng)外科旁路移植手術(shù)治療

動(dòng)脈旁路移植作為治療LEAD的傳統(tǒng)手術(shù)方法，可有效提高血管通暢率及保肢率，但由于手術(shù)創(chuàng)傷大，使得DM合并PAD患者圍手術(shù)期死亡率高達(dá)11.1%～20.4%[2]，因此目前指南中均不推薦開放手術(shù)，動(dòng)脈旁路移植手術(shù)近年來臨床上國內(nèi)外均無重大進(jìn)展[31]。其主要手術(shù)適應(yīng)癥包括：下肢遠(yuǎn)端有較好的動(dòng)脈流出道、TASC D級(jí)病變和不伴有手術(shù)高危因素的C級(jí)病變、患者體質(zhì)較好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷等[1]。動(dòng)脈旁路移植所需要的移植材料在全身?xiàng)l件允許的情況下，以自體大隱靜脈為首選，其次是使用組織工程血管，這種血管不但具有自體血管抗凝血的特性，又能夠保持長期的通暢性，目前已經(jīng)有豬的脫細(xì)胞生物血管成功地應(yīng)用于臨床的報(bào)道，這是治療DF下肢動(dòng)脈病變血管材料方面的一個(gè)新進(jìn)展[32]。傳統(tǒng)外科旁路移植主要有如下兩種手術(shù)方式。

2.1股動(dòng)脈-膝上或膝下腘動(dòng)脈旁路移植股動(dòng)脈-膝上或膝下腘動(dòng)脈旁路移植是傳統(tǒng)血管外科最常見的手術(shù)之一，手術(shù)方法成熟，易于掌握且手術(shù)效果較好,幾乎所有的血管外科醫(yī)師均可完成此手術(shù)[33]。

2.2下肢遠(yuǎn)端小動(dòng)脈旁路移植此術(shù)式是將下肢動(dòng)脈移植最遠(yuǎn)端吻合在小腿動(dòng)脈或足部動(dòng)脈上，手術(shù)難度大、創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢，目前幾乎被淘汰，由腔內(nèi)技術(shù)取而代之[33]。但當(dāng)患者身體條件和動(dòng)脈流出道較好時(shí)，下肢遠(yuǎn)端小動(dòng)脈旁路移植不失為一種更好的選擇。另外，如果患者腎功能不良，可首選動(dòng)脈旁路移植。

3 血管新生療法

臨床上有將近20%的DF下肢動(dòng)脈病變患者遠(yuǎn)端動(dòng)脈全部閉塞，無法接受外科旁路移植手術(shù)或腔內(nèi)介入治療，血管新生療法的出現(xiàn)，為DF患者帶來了希望[2]。血管新生療法能夠讓閉塞的側(cè)支循環(huán)增加，改善病變遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)。目前主要包括干細(xì)胞療法和血管生長因子兩個(gè)方面。

3.1干細(xì)胞治療干細(xì)胞治療是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。骨髓來源單核細(xì)胞(干細(xì)胞)具有分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞和分泌各種血管生成因子的能力，可安全有效的促進(jìn)新生血管形成、改善下肢缺血[34]。將外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞用于干細(xì)胞移植，也具有和骨髓來源單核細(xì)胞同樣的治療效果[35]。

3.2血管生長因子治療血管生長因子療法一般采用基因技術(shù)體外構(gòu)建能夠促進(jìn)血管生長的各種細(xì)胞因子，然后注射到體內(nèi)，能夠促進(jìn)大量側(cè)支循環(huán)的生成，改善下肢遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)[2]。如成纖維細(xì)胞生長因子可有效降低嚴(yán)重下肢缺血患者的截肢率[36]，肝細(xì)胞生長因子可安全、有效的改善下肢缺血癥狀[37]。血管新生療法的適應(yīng)癥主要是膝下遠(yuǎn)端動(dòng)脈全部閉塞且無法接受血管重建的LEAD患者。通過這一方法可增加側(cè)支循環(huán)，改善病變遠(yuǎn)端的血供[38]。此外，血管新生療法還可作為傳統(tǒng)旁路移植或腔內(nèi)介入治療的輔助治療，可提高手術(shù)治療的成功率及遠(yuǎn)期通暢率。盡管目前血管新生療法還是以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，從實(shí)驗(yàn)室走向臨床尚需一個(gè)很長的階段，但血管新生療法仍然值得期待。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，近30多年來，血管外科在DF下肢動(dòng)脈病變中的治療發(fā)展迅速，從最早提出可通過下肢動(dòng)脈重建進(jìn)行外科治療的理念、到傳統(tǒng)旁路移植手術(shù)、再到目前各種腔內(nèi)治療的臨床熱點(diǎn)以及未來具有潛力的血管新生療法, 形成了DF合并PAD血管外科治療的完整體系。目前隨著各種新技術(shù)的迅猛發(fā)展及第五版糖尿病足介入綜合診治臨床指南和2020版以血管外科為主的多學(xué)科治療指南的面世，DF合并PAD患者將會(huì)得到更佳的治療方案，患者的生活質(zhì)量及保肢率將會(huì)極大提高。