王煜 吳剛 呂海俠 趙樹立 房明崗 于濤 王瑾

遠端肢體缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種簡單、無創(chuàng)、低成本的技術(shù)方法，最初用于心臟外科手術(shù)的心肌保護，用于肺、肝臟等重要器官的保護已經(jīng)有30年的歷史。對于RIPC的腦保護作用，目前眾說紛紜，還沒有統(tǒng)一的觀點。由于手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉引起的應(yīng)激，圍術(shù)期神經(jīng)認知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)的發(fā)生率很高，特別是老年人群，發(fā)生率達20%～40%，其中10%無法恢復正常[1]。所以，如何保護圍術(shù)期病人，特別是老年人的認知功能，成為我們亟待解決的問題。目前還沒有有效的藥物和治療手段用于預(yù)防PND。因此，是否能夠?qū)IPC應(yīng)用于術(shù)前預(yù)處理，以保護圍術(shù)期老年病人的認知功能，是我們需要深入探索的問題。

1 RIPC概述

RIPC是指在心、腦、肝、腎等組織器官可能出現(xiàn)較長時間的應(yīng)激缺血之前，對遠端肢體實施數(shù)個周期的短暫缺血和再灌注的預(yù)處理，可以對遠隔部位的組織器官產(chǎn)生保護作用。目前，該技術(shù)已應(yīng)用于臟器移植手術(shù)，作為防止急性腎損傷發(fā)展以及肝損害的一種保護措施。

1.1 RIPC的方法 RIPC實施方法簡單、無創(chuàng)、廉價。通常使用充氣壓力袖帶，將上肢或下肢血流暫時阻斷3～5 min，然后恢復血流3～5 min，循環(huán)操作3～5個周期。對局部肢體人為造成一段時間的缺血缺氧，進而可提高重要臟器對隨后手術(shù)或創(chuàng)傷導致的缺血、缺氧的耐受性。

1.2 RIPC的機制 RIPC的機制復雜，目前尚未清楚，可能與遠端肢體缺血激活了潛在的體液和神經(jīng)途徑，以及這兩條途徑導致的基因改變和全身因素有關(guān)。RIPC可能通過這些途徑實現(xiàn)對遠隔器官的保護性作用。

1.2.1 體液途徑：體液假說認為，短暫的缺血刺激導致局部產(chǎn)生特定物質(zhì)，在恢復血流的再灌注期釋放入血，進而隨血流到達遠隔效應(yīng)器官發(fā)揮作用。近來有研究對3名健康成年男性志愿者進行RIPC，然后在預(yù)處理對側(cè)上臂抽取血液，將血漿分離并注入氧葡萄糖剝奪的人類神經(jīng)干細胞，以此模擬缺血缺氧大腦模型[2]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RIPC血漿能夠保護神經(jīng)干細胞，免于氧葡萄糖剝奪誘發(fā)的細胞壞死；同時在RIPC血漿中還發(fā)現(xiàn)，硫氧還原蛋白水平明顯升高。硫氧還原蛋白是一個抗氧化蛋白，經(jīng)過此蛋白預(yù)處理的人類神經(jīng)干細胞同未經(jīng)預(yù)處理的細胞相比，氧葡萄糖剝奪誘發(fā)的死亡率明顯降低。

目前，在體液途徑中傳遞保護作用的介質(zhì)有很多，一些研究觀察到腺苷、緩激肽、阿片類物質(zhì)、一氧化氮、降鈣素相關(guān)肽、基質(zhì)衍生因子1-α(SDF1-α)在缺血灌注期濃度有所增加。所有這些介質(zhì)到達其他器官之后，激活這些組織器官上相應(yīng)的受體，啟動細胞內(nèi)RIPC保護作用的級聯(lián)反應(yīng)。

1.2.2 炎性與神經(jīng)通路：Konstantinov等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在人類血液循環(huán)中，RIPC能夠顯著降低促炎性基因在WBC中的表達，同時抑制TNF-α信號通路，抑制WBC黏附、趨化及胞外分泌。所有這些過程都促進了機體的抗炎活動，使RIPC在之后的缺血/再灌注損傷中起器官保護作用，同時也有助于多器官保護。

神經(jīng)通路假說認為，短暫的組織缺血會在局部產(chǎn)生特殊介質(zhì)，由此激活神經(jīng)傳入通路。Ding等[4]用兔子動物模型證實了這個結(jié)論，即暫時阻斷腎動脈之后恢復血流，會產(chǎn)生心肌保護作用。但是如果在實施腎缺血預(yù)處理之前離斷腎周神經(jīng)，那么腎缺血預(yù)處理產(chǎn)生的心肌保護作用就消失了。Dong等[5]也發(fā)現(xiàn)，如果離斷股神經(jīng)，那么實施下肢缺血預(yù)處理產(chǎn)生的減少心肌梗死面積的心肌保護作用就消失了。同樣的缺血預(yù)處理器官保護作用，也可以被阻斷交感和副交感神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生降壓作用的降壓藥——六甲銨所阻斷[6]。由上述研究可以推斷，RIPC可能通過神經(jīng)傳導發(fā)揮器官保護作用。

1.2.3 基因改變：有研究證實，缺血預(yù)處理對組織器官的保護作用時間是短暫的，大約持續(xù)2 h[7]。然而，在不同的物種都觀察到RIPC存在“第二保護窗”或“延遲RIPC作用”，即保護作用發(fā)生在預(yù)處理刺激之后的24 h，作用時間持續(xù)48 h[8]。RIPC預(yù)處理存在記憶的假說是基于蛋白激酶C從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細胞膜上，并在細胞膜上被激活。時間延遲可能由于基因激活以及新蛋白的表達，這些蛋白可能在延遲器官保護中發(fā)揮作用?？梢酝普?，RIPC是通過系統(tǒng)性因素和基因改變發(fā)揮作用的。

RIPC預(yù)處理對認知功能的保護作用，可能由于RIPC引起某個基因被激活，抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)過度活躍，避免β淀粉樣蛋白(Aβ)1-42的沉積以及tau蛋白的過度磷酸化，從而減輕記憶和認知功能障礙。有研究者認為，RIPC的保護機制可能存在多個通路，包括：一氧化氮[9]、缺氧誘導因子1α[10]、縫隙連接蛋白43[11]、PLT依賴信號[12]，然而，最終的共同途徑似乎是級聯(lián)式細胞內(nèi)激酶引發(fā)的ATP敏感性線粒體鉀離子通道開放[13]。

2 圍術(shù)期發(fā)生PND的原因分析

PND是指術(shù)前和術(shù)后12個月內(nèi)發(fā)生的，包含術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)在內(nèi)的所有圍術(shù)期認知功能改變。PND可發(fā)生于任何年齡階段，但是其在老年人群中高發(fā)，表現(xiàn)為圍術(shù)期出現(xiàn)記憶力、計算力及定向力下降等認知功能方面的障礙。

關(guān)于PND的研究有很多，但其具體的發(fā)病機制目前還不清楚，可能由于手術(shù)與麻醉強烈刺激，使得神經(jīng)元，特別是老年病人衰老神經(jīng)元發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，繼而引起功能障礙。比較成熟的學說有：中樞炎癥學說，Aβ學說，自由基損傷學說等。

3 關(guān)于RIPC的爭議與研究現(xiàn)狀

目前有關(guān)RIPC的研究結(jié)果并不一致，有許多研究者認為RIPC具有腦保護作用，且對老年病人的認知功能具有保護作用。臨床研究顯示，對行結(jié)腸癌手術(shù)的老年病人術(shù)前給予右側(cè)上肢RIPC，術(shù)后能夠觀察到病人認知功能的改善[14]。另外，監(jiān)測病人血漿中炎性因子IL-1β、TNF-α以及中樞特異性蛋白(S100β)水平發(fā)現(xiàn)，RIPC可通過降低術(shù)后炎癥反應(yīng)保護認知功能。在對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人進行RIPC的研究中發(fā)現(xiàn)，RIPC能夠提高腦和肺的氧合，降低血漿乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平[15]。盡管在松止血帶的時候，動脈血壓都會出現(xiàn)下降，但是腦和肺的氧合卻沒有隨之降低。這是由于RIPC能夠減少急性肺損傷、中性粒細胞活化和氣道阻力，改善肺氧合，進而提高腦氧合。LDH的水平是判斷組織損傷，特別是肌肉組織破壞程度的指標。RIPC能夠幫助降低LDH水平，提示其具有保護組織器官的作用。動物實驗也同樣提示，RIPC能夠改善腦損傷模型小鼠的認知功能和運動協(xié)調(diào)能力[16]。

然而，有些學者在研究中并沒有觀察到RIPC有臨床意義的認知功能保護作用。美國學者進行了一項多中心研究，對1403例丙泊酚麻醉下行心臟手術(shù)的病人術(shù)后1年進行隨訪，發(fā)現(xiàn)RIPC對神經(jīng)認知功能、心臟功能以及心臟手術(shù)病人的長期轉(zhuǎn)歸沒有影響[17]。一個單中心小樣本研究同樣顯示，RIPC對經(jīng)股動脈導管主動脈瓣置換術(shù)病人的預(yù)處理沒有大腦保護作用，與未經(jīng)預(yù)處理的病人相比，RIPC組的短暫腦缺血、腦血管意外發(fā)生率、致殘率均無明顯變化，腦MRI顯示大腦體積及隱匿性腦損傷同樣沒有顯著變化[18]。

在臨床研究中無法觀察到RIPC的認知功能保護作用可能有以下幾個原因：(1)全麻揮發(fā)性麻醉氣體的腦保護作用掩蓋了RIPC的保護作用；(2)RIPC的預(yù)處理強度在用于臨床時，與動物實驗相比，其預(yù)處理的缺血時間和強度都減弱；(3)圍術(shù)期有些藥物的使用對RIPC的作用有影響，例如：心臟手術(shù)時β-受體阻滯劑的使用。

4 未來RIPC用于預(yù)防PND的可行性分析

簡單、無創(chuàng)、易于被病人接受是RIPC操作方法的優(yōu)點。由于全球老齡化程度不斷加重，未來接受手術(shù)治療的老年病人將逐年增多，對他們圍術(shù)期認知功能的保護問題日漸凸顯。目前對RIPC用于老年人術(shù)后認知功能保護的研究不多。未來在對RIPC相關(guān)機制進一步探討的同時，應(yīng)該積極將無創(chuàng)、便捷的RIPC方法用于圍術(shù)期，并開展臨床研究，積累臨床資料。筆者認為可以把RIPC用于預(yù)防老年人術(shù)后認知功能障礙作為深入研究的一個方向。