馬 宣，王學(xué)鍔，李超然，蘆 沙，王智斌，王 青，閆 蕾，劉麗萍，行 磊，謝琳霞，朱運奎

（西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安 710100）

肺動脈高壓是一種臨床上較為常見的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病。該病患者在發(fā)病早期無特異性癥狀，隨著病情的進(jìn)展其可出現(xiàn)肺動脈壓力進(jìn)行性升高及肺血管阻力持續(xù)性增加的癥狀[1]。肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg。肺動脈高壓具有致殘率高、致死率高及患者預(yù)后差等特點。在臨床上，對肺動脈高壓的治療主要以控制患者病情，改善患者生活質(zhì)量及延長患者生存時間為原則。2018 年，法國尼斯舉辦的第六次世界肺動脈高壓大會將肺動脈高壓分為肺部疾病和（或）低氧相關(guān)性肺動脈高壓、左心疾病導(dǎo)致的肺動脈高壓、動脈性肺動脈高壓、肺動脈阻塞導(dǎo)致的肺動脈高壓及因未知因素導(dǎo)致的肺動脈高壓。據(jù)調(diào)查，人體內(nèi)免疫炎癥因子的水平在肺動脈高壓的發(fā)生及血管重構(gòu)中具有較大的影響。人體免疫炎癥方面的靶向療法可能是未來肺動脈高壓治療的主要研究方向[2]。本文主要是對肺動脈高壓相關(guān)免疫炎癥機(jī)制的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺動脈高壓相關(guān)免疫炎癥機(jī)制的基礎(chǔ)研究

肺動脈高壓炎癥反應(yīng)的本質(zhì)是具有血管循環(huán)系統(tǒng)的活體組織在損傷因子的作用下發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)。相關(guān)的血管反應(yīng)（包括白細(xì)胞激活、體液滲透等）在肺動脈高壓炎癥反應(yīng)中具有重要作用。機(jī)體通過一系列的血管反應(yīng)能夠最終達(dá)到稀釋、中和及殺傷損傷因子的效果。相關(guān)的調(diào)查研究顯示，在肺動脈高壓患者機(jī)體發(fā)生的炎癥反應(yīng)中，受損組織的實質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可獲得修復(fù)與愈合[3]。肺動脈高壓病理生理學(xué)研究的結(jié)果指出，肺動脈內(nèi)膜增生、叢樣病變及血管中膜肥厚均可作為肺動脈高壓的重要病理學(xué)特征[4]。當(dāng)肺動脈高壓患者的血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變時，其血管周圍可出現(xiàn)大量浸潤的炎癥細(xì)胞和趨化因子，隨著心室重構(gòu)的發(fā)生及右心衰竭的進(jìn)展，其肺動脈周圍的肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的數(shù)量將進(jìn)一步增加，致使其動脈內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖，最終導(dǎo)致其發(fā)生血管病變[5]。侯萬舉等[6]在研究中指出，肺動脈高壓患者外周血中CD8+T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量會明顯減少、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量會明顯增加，樹突狀細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量會減少且功能受損。由此可見，免疫炎癥機(jī)制與肺動脈高壓的形成和發(fā)展密切相關(guān)。

2 免疫炎癥反應(yīng)參與肺動脈高壓形成和進(jìn)展的機(jī)制

2.1 炎癥細(xì)胞與肺動脈高壓的關(guān)系

炎癥細(xì)胞是指可參與炎癥反應(yīng)并分泌多種細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF）的細(xì)胞。相關(guān)的病理學(xué)研究指出，肺動脈高壓患者的肺部叢狀血管周圍可受到大量的B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤[7]。B 淋巴細(xì)胞是在骨髓中產(chǎn)生的初始細(xì)胞，其可遷移至周圍淋巴器官并與相應(yīng)的抗原結(jié)合，其在激活之后可成為行為效應(yīng)B 細(xì)胞。相關(guān)的免疫學(xué)研究證實，效應(yīng)B 細(xì)胞能夠釋放自身抗體，從而可發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)。此外，B 淋巴細(xì)胞可在抗原的刺激下分化形成漿細(xì)胞，漿細(xì)胞可合成和分泌抗體并參與機(jī)體的體液免疫反應(yīng)。在細(xì)胞免疫過程中，B 淋巴細(xì)胞具有誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞分化、提呈抗原及分泌各種細(xì)胞因子等功能。肺動脈高壓患者血液中的B 細(xì)胞被激活后，可產(chǎn)生抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核抗體及抗成纖維細(xì)胞抗體等多種自身抗體。上述自身抗體聚集在患者的肺動脈內(nèi)膜上，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及黏附分子的表達(dá)，致使已誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡抵抗表型的內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，形成叢樣病變及肺血管閉塞，進(jìn)而使患者發(fā)生肺動脈高壓[8]。T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體體液免疫、細(xì)胞免疫的重要組成和參與部分。T 淋巴細(xì)胞可分為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞、輔助T 淋巴細(xì)胞及記憶T 淋巴細(xì)胞。T 淋巴細(xì)胞在與抗原接觸前，均保持靜息狀態(tài)，并通過血液循環(huán)進(jìn)入外周淋巴器官和組織中。當(dāng)T 淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后，可發(fā)生增殖及分化，進(jìn)而成為效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞。近年來，在肺動脈高壓免疫學(xué)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細(xì)胞在肺動脈高壓導(dǎo)致血管重構(gòu)的過程中起到重要的作用[9]。相關(guān)的調(diào)查研究指出，在肺動脈高壓患者的肺動脈叢樣病變中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞及輔助T 淋巴細(xì)胞的浸潤，且其調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量較正常人群明顯降低。臨床上通過輸注調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞為患者進(jìn)行免疫重建后發(fā)現(xiàn)，其肺動脈壁的炎癥及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡得到明顯抑制。由此可見，細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞及輔助T 淋巴細(xì)胞在肺動脈壁重構(gòu)過程中起到促進(jìn)作用，調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞具有免疫抑制作用，可調(diào)節(jié)肺動脈壁的炎癥反應(yīng)，抑制肺動脈的重構(gòu)。肥大細(xì)胞在肺動脈高壓的病理生理改變中起到重要的作用。肥大細(xì)胞是一種起源于骨髓的多能祖細(xì)胞。該細(xì)胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟黏膜下的微血管周圍，能夠分泌多種細(xì)胞因子，并參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。肥大細(xì)胞是IgE 介導(dǎo)的速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，其富含大量的大顆粒物質(zhì)（這些大顆粒物質(zhì)是引起一系列過敏反應(yīng)或炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)物），當(dāng)細(xì)胞崩解后，其釋放出的顆粒及顆粒中的物質(zhì)，可在組織內(nèi)引起速發(fā)型過敏反應(yīng)。肥大細(xì)胞通過分泌類糜蛋白酶和類胰蛋白酶來參與肺動脈高壓患者肺血管的重構(gòu)。肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶可作用于靶受體，通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，誘導(dǎo)肺動脈平滑肌增生，致使肺動脈的結(jié)構(gòu)和彈性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致患者的肺動脈壓升高[10]。相關(guān)的調(diào)查研究顯示，對肺動脈高壓患者使用色甘酸鈉進(jìn)行治療能夠有效地改善其肺動脈壁的厚度及肌化程度，減緩其肺血管重構(gòu)的速度。在對動物模型進(jìn)行相關(guān)的研究試驗時發(fā)現(xiàn)，在慢性缺氧的條件下，組織中肥大細(xì)胞脫顆粒的作用增加，提示其極有可參與了肺血管的重構(gòu)，從而加快肺動脈高壓的形成。有研究指出，隨著C-kit 受體激活細(xì)胞的增加，低氧誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)的大鼠進(jìn)入正常氧環(huán)境后，其肺血管重構(gòu)情況得以改善。提示該情況與肥大細(xì)胞膠原蛋白水解酶的增加、肺組織中膠原蛋白的分解密切相關(guān)。同時也間接表明肥大細(xì)胞在肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮重要的抗免疫應(yīng)答、促進(jìn)炎癥反應(yīng)等作用[11]。巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的白血球，源自單核細(xì)胞，而單核細(xì)胞又起源于骨髓中的前體細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞均為吞噬細(xì)胞且具有強(qiáng)大的吞噬能力。巨噬細(xì)胞主要以游離細(xì)胞或固定細(xì)胞的形式對細(xì)胞殘片、病原菌等進(jìn)行吞噬及消化作用。此外，巨噬細(xì)胞還可激活淋巴球及其他免疫細(xì)胞，令其對病原體做出反應(yīng)。巨噬細(xì)胞活化后，其表面的MHC- Ⅱ類分子表達(dá)上調(diào)，其可進(jìn)行抗原呈遞、參與機(jī)體免疫反應(yīng)并可分泌多種細(xì)胞因子，同時還具備直接殺傷腫瘤下表的作用[12]。在對肺動脈高壓患者進(jìn)行病理學(xué)研究時發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在肺血管周圍的數(shù)量明顯增加，活化的巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10 及腫瘤壞死因子的釋放。此外，活化后的巨噬細(xì)胞還可將抗原呈遞給T 淋巴細(xì)胞，致使T 淋巴細(xì)胞活化、T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)因子生成，從而進(jìn)一步促進(jìn)肺動脈高壓相關(guān)炎癥浸潤的發(fā)生及發(fā)展。

2.2 炎性細(xì)胞因子與肺動脈高壓的關(guān)系

趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號蛋白，其具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力，在炎癥反應(yīng)中可發(fā)揮重要的誘導(dǎo)作用。近年來。趨化因子已成為肺動脈高壓研究中的熱點。在肺動脈高壓中，發(fā)揮主要誘導(dǎo)作用的趨化因子包括CX3CL1、CCL2、CCL5、CXCL10 等[13]。CX3CL1 由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過作用于化學(xué)趨化物和粘附分子在炎癥方面起著重要作用。CX3CL1 可參與白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的游走與活化，并在細(xì)胞粘附、平滑肌增殖的過程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。CCL5 是由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞趨化因子。CCL5 對單核細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞趨化具有重要的影響作用，同時在腎小球腎炎、川崎病等血管炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。CCL5 在肺動脈高壓的進(jìn)展中可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1 與內(nèi)皮素-1 的表達(dá)而發(fā)揮炎性趨化作用。CCL2 屬于單核細(xì)胞趨化蛋白-1，由內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，其可提高單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的遷移速率，在肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管重構(gòu)中起到促進(jìn)作用。細(xì)胞因子主要是指由免疫細(xì)胞分泌的、能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長、APSC 多能細(xì)胞修復(fù)損傷組織等多種功能。細(xì)胞因子是肺動脈高壓發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。相關(guān)的研究指出，細(xì)胞因子可作為臨床上診斷肺動脈高壓及判定患者治療結(jié)局的重要生物學(xué)標(biāo)志物。臨床上在對肺動脈高壓模型大鼠的研究中指出，使用野百合堿誘導(dǎo)大鼠，可提高大鼠血清IL-1 及IL-6 的水平。為使用野百合堿誘導(dǎo)后的大鼠注射相應(yīng)的受體拮抗劑，能夠有效地控制并降低其肺動脈壓的水平，并可在一定程度上改善其右心室肥厚病變。在對健康大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，每日為大鼠注射重組IL-6 可導(dǎo)致大鼠的肺小動脈壁增厚，長期注射該藥可導(dǎo)致健康大鼠出現(xiàn)不同程度的肺動脈高壓，隨著時間的延長還可使其出現(xiàn)肺部小動脈肌化、叢樣病變及血管重構(gòu)等肺動脈重構(gòu)的表現(xiàn)。此外，IL-6 還可促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞異常增殖、炎癥細(xì)胞的黏附和聚集。由此可見，IL-6 在肺動脈重構(gòu)中起到關(guān)鍵的作用。

3 小結(jié)

免疫炎癥機(jī)制在肺動脈高壓的形成與進(jìn)展中具有促進(jìn)作用，其中免疫功能細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子是導(dǎo)致肺動脈發(fā)生功能性改變及血管重塑的主要原因，而肺動脈內(nèi)皮功能的改變、平滑肌細(xì)胞增殖等因素可進(jìn)一步加快肺動脈重構(gòu)的速度，加重肺動脈高壓。在今后的臨床研究中，肺動脈高壓的治療應(yīng)以調(diào)節(jié)免疫炎癥機(jī)制作為出發(fā)點，通過明確免疫炎癥反應(yīng)與不同類型肺動脈高壓病理生理機(jī)制之間的關(guān)系，為臨床上治療肺動脈高壓提供更深入的指導(dǎo)。