王 濤， 陳東風(fēng)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 消化內(nèi)科， 重慶 400042

根據(jù)惡性腫瘤細(xì)胞起源，原發(fā)性肝癌主要分為肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型3種。這3種原發(fā)性肝癌亞型在發(fā)病機(jī)制、惡性行為、治療方法及預(yù)后等各方面的差異較大，其中HCC約占85%～90%，是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，僅在我國(guó)，每年的新發(fā)病例數(shù)(約466 000人)及死亡病例數(shù)(約422 000人)占全世界總例數(shù)的50%以上[1-2]。盡管近年來(lái)隨著乙型肝炎疫苗接種人群的增長(zhǎng)以及健康宣教的普及，我國(guó)HCC發(fā)病率開(kāi)始呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但患者的總體預(yù)后仍不能令人滿意。HCC嚴(yán)重危害人民健康，進(jìn)一步降低其發(fā)病率及死亡率的工作依然任重道遠(yuǎn)。

對(duì)于早期HCC患者，如何精準(zhǔn)識(shí)別高危人群并進(jìn)行篩查，使患者從早診早治中獲得長(zhǎng)期生存；對(duì)于具有治療指征的HCC患者，如何確定患者分期、把握手術(shù)或介入等操作的適應(yīng)證，使患者通過(guò)合適治療獲得最大受益；對(duì)于晚期HCC患者，尤其是難以接受根治性手術(shù)切除的晚期HCC患者，如何通過(guò)有效的系統(tǒng)治療減輕腫瘤負(fù)荷、改善腫瘤相關(guān)癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，這些現(xiàn)實(shí)臨床問(wèn)題是腫瘤患者、臨床醫(yī)師、科研工作者共同關(guān)注的話題。為此，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)、歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)等眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)研究團(tuán)體均發(fā)布了肝癌診療指南，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)其不斷更新，為HCC患者的臨床診療實(shí)踐提供了不斷完善的依據(jù)和指導(dǎo)。

1 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》強(qiáng)調(diào)診治規(guī)范性

2019年12月29日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局在2017年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]。在該規(guī)范中，專家組從我國(guó)HCC患者特點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)患者一般情況(體力活動(dòng)狀態(tài)的PS評(píng)分)、肝腫瘤情況及肝功能情況(Child-Pugh分級(jí))3個(gè)維度，提出了針對(duì)我國(guó)肝癌患者的分期方案(China liver cancer staging, CNLC)，并歸納出各CNLC分期對(duì)應(yīng)的治療路線圖，為我國(guó)HCC患者預(yù)后評(píng)估及治療方案的選擇提供了重要依據(jù)。例如，CNLCⅠ期患者可選擇手術(shù)切除、消融、肝移植等治療方式；CNLCⅡ期可使用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、手術(shù)切除及系統(tǒng)治療；CNLC Ⅲ期患者則可采用TACE、系統(tǒng)治療、放療等手段；CNLC Ⅳ期患者可選用對(duì)癥支持、姑息治療等[3]。針對(duì)患者分期實(shí)施不同的治療措施，顯示了CNLC分期方案在指導(dǎo)我國(guó)肝癌患者治療中的價(jià)值。

鑒于外科治療是HCC患者獲得根治和長(zhǎng)期生存最主要的途徑，該規(guī)范還對(duì)肝切除術(shù)的基本原則、全身情況及肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估方法、HCC切除的適應(yīng)證、術(shù)前及術(shù)后治療、根治性切除標(biāo)準(zhǔn)甚至具體手術(shù)切除技術(shù)進(jìn)行了詳盡的描述，這不僅有助于內(nèi)科醫(yī)生及時(shí)準(zhǔn)確地判斷適合手術(shù)的HCC患者，更以官方規(guī)范的形式明確了肝膽外科醫(yī)生在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后對(duì)患者的評(píng)估及處理要點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)于局部消融治療或TACE治療的患者選擇、基本技術(shù)要求、療效評(píng)價(jià)、術(shù)后隨訪等方面，該規(guī)范也基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行了詳述。除此之外，該規(guī)范還在附錄中強(qiáng)調(diào)了對(duì)HCC患者進(jìn)行“液體活檢”的意義，并列舉了靈敏度和特異度可能優(yōu)于AFP等臨床常用血清學(xué)指標(biāo)的“液體活檢”標(biāo)志物：循環(huán)游離microRNA組合[4]、外周血EpCAM+循環(huán)腫瘤細(xì)胞[5]、循環(huán)腫瘤DNA[6]等。其中，基于上述循環(huán)microRNA模型的肝癌檢測(cè)試劑盒已在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)，并進(jìn)入臨床應(yīng)用，有望造福更多HCC患者。

2 CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》突出進(jìn)展性

CSCO對(duì)于指南的更新制定，不僅涉及國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)我國(guó)學(xué)者的臨床研究。在其發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]中，相比于上一版本，較為令人關(guān)注的是對(duì)晚期HCC治療用藥方案的更新。其中，對(duì)于肝功能較好(Child-Pugh≤7分)的晚期HCC患者，指南將我國(guó)自主研發(fā)的多激酶抑制劑多納非尼(Donafenib)列入了一線方案(Ⅰ級(jí)推薦，1A類證據(jù))。在一項(xiàng)納入659例患者的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)(ZGDH3研究)[8]中，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著改善晚期HCC患者總體預(yù)后：多納非尼組與索拉非尼組的中位生存期分別為12.1個(gè)月和10.3個(gè)月(HR=0.831，95%CI：0.690～0.988，P=0.036 3)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期以及確認(rèn)后的客觀緩解率、疾病控制率均無(wú)顯著差異，且多納非尼在安全性和耐受性方面優(yōu)于索拉非尼，有望成為一線治療的優(yōu)選藥物。而且，該版本指南還將我國(guó)自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)及阿帕替尼(Apatinib)聯(lián)合應(yīng)用[9]，作為奧沙利鉑為主方案耐藥后的二線治療(Ⅱ級(jí)推薦，2B類證據(jù))，體現(xiàn)了我國(guó)在PD-1抑制劑開(kāi)發(fā)應(yīng)用領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展。

為避免單科診療的局限性，該指南還強(qiáng)調(diào)應(yīng)將多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team, MDT)模式作為指導(dǎo)HCC患者診療的重要方式，并對(duì)MDT的學(xué)科構(gòu)成、成員要求、討論內(nèi)容、日?；顒?dòng)進(jìn)行了統(tǒng)一。MDT模式可為患者提供一站式全套醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科間交流，且有利于建立完善在多學(xué)科專家共識(shí)基礎(chǔ)上的診療原則和臨床實(shí)踐指南。HCC患者可以從規(guī)范化基礎(chǔ)上的個(gè)體化、以臨床證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床治療決策中更好地受益。

此外，我國(guó)的原發(fā)性肝癌指南更新頻率較歐美指南更為密集，且均包含了較詳細(xì)的抗病毒策略以供選擇，這體現(xiàn)了我國(guó)是肝癌大國(guó)和HBV相關(guān)HCC仍占主要地位的國(guó)情，值得各科醫(yī)生關(guān)注并付諸臨床實(shí)踐。

3 歐美指南關(guān)注人群篩查及影像評(píng)估

對(duì)于歐美國(guó)家而言，其HCC發(fā)病率相對(duì)較低，且病因多為大量飲酒、HCV感染、肥胖等，故肝癌指南更多地側(cè)重病因?qū)W以及對(duì)高危人群篩選及監(jiān)測(cè)。以最新版本的EASL肝癌指南(2018)[10]為例，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，使用決策分析及成本效益模型兼顧篩查成本，將HCC篩查目標(biāo)人群分為了Child-Pugh A/B期肝硬化患者、Child-Pugh C期肝硬化患者、計(jì)劃進(jìn)行肝移植的肝硬化患者、非肝硬化的肝炎病毒感染者、非肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者等多個(gè)層次，結(jié)合由年齡、性別和血小板構(gòu)成的PAGE-B風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[11]，分別指導(dǎo)監(jiān)測(cè)手段和監(jiān)測(cè)間隔。在AASLD指南[12]中，則依照HCC年發(fā)生率，將高危人群按族裔、性別、年齡、是否存在HBV/HCV感染、是否存在NAFLD相關(guān)性肝硬化等進(jìn)行分類檢測(cè)，同時(shí)對(duì)遺傳性血色素沉著癥肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥肝硬化及兒童HCC等罕見(jiàn)人群的監(jiān)測(cè)也進(jìn)行了描述。對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的高危人群分層監(jiān)測(cè)和隨訪，體現(xiàn)了國(guó)外指南預(yù)防為主、早診早治的觀點(diǎn)，同樣值得我國(guó)臨床醫(yī)生認(rèn)真研讀。

影像學(xué)在HCC的診斷中起著至關(guān)重要的作用。在活檢之前，無(wú)創(chuàng)成像即可成為診斷及治療的依據(jù)[12]。眾多肝癌指南均將多相期CT/MRI掃描列為診斷及評(píng)估HCC的重要手段。尤其是在AASLD指南中，采用大量篇幅強(qiáng)調(diào)了肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(LI-RADS)[13]在HCC篩查和診斷中的價(jià)值。LI-RADS是報(bào)告數(shù)據(jù)體系(RADS)的重要組成，RADS體系由美國(guó)影像學(xué)會(huì)提出，體系中的甲狀腺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)分層系統(tǒng)(TI-RADS)已在臨床廣泛應(yīng)用。LI-RADS利用CT/MRI動(dòng)脈期強(qiáng)化(包括強(qiáng)化包膜、非周邊廓清、閾值增長(zhǎng)等主要征象)、病變大小等指標(biāo)，將影像異質(zhì)性和疾病性質(zhì)相統(tǒng)一，可對(duì)大于10 mm的肝臟可疑病變進(jìn)行良惡性區(qū)分：LI-RADS 1表示肯定為良性病變(如肝囊腫)；LI-RADS 2表示可能為良性病變(如典型血管瘤)；LI-RADS 3表示發(fā)生HCC的可能性較低，如動(dòng)脈期小結(jié)節(jié)區(qū)域的過(guò)度增強(qiáng)；LI-RADS 4表示可能為HCC(如≥2 cm的病變，動(dòng)脈期過(guò)度增強(qiáng)，但并不消退，或在動(dòng)脈期與肝臟的強(qiáng)化程度相同，但在動(dòng)脈后期增幅較小等)；LI-RADS 5則表示典型的HCC病灶。LI-RADS為影像學(xué)表現(xiàn)不典型的肝臟病灶定性及后續(xù)治療提供了依據(jù)，也為HCC防治MDT提供了平臺(tái)，值得學(xué)習(xí)應(yīng)用。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，可望將LI-RADS與肝臟的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有機(jī)結(jié)合在一起，提出中國(guó)特色的不同階段HCC演進(jìn)臨床表征，更好地指導(dǎo)臨床隨訪及治療。

肝癌患者表現(xiàn)的多樣性和腫瘤本身的異質(zhì)性是造成HCC早期發(fā)現(xiàn)困難、晚期治療棘手的重要原因。面對(duì)眾多國(guó)內(nèi)外不斷更新的肝癌診療指南，臨床醫(yī)生不僅要熟練掌握，更要根據(jù)指南側(cè)重和自身認(rèn)識(shí)“取長(zhǎng)補(bǔ)短”，以更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐。臨床相關(guān)學(xué)科也應(yīng)加強(qiáng)交流協(xié)作，組成多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，根據(jù)指南開(kāi)展HCC患者的診療工作，以進(jìn)一步改善HCC患者的預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王濤負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；陳東風(fēng)負(fù)責(zé)修改論文并校對(duì)。