張曉飛，楊 麗，楊 光

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)和終末期腎病(End-stage kidney disease，ESKD)的主要病因，也是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥和死亡原因[1]。DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床以腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，GFR)降低和超過(guò)3個(gè)月以上的持續(xù)蛋白尿?yàn)橹饕\斷特征，大約33%的DKD患者最終將需要腎臟替代療法(Renal replacement therapy，RRT)[2]，甚至有部分DKD患者在向終末期腎病進(jìn)展過(guò)程中即死于突發(fā)的心血管意外[3]。目前，除常規(guī)應(yīng)用降血壓、降血脂、降血糖藥物外，DKD的有效治療手段仍很有限。因此，尋找新的防治方法已成為腎內(nèi)科臨床研究的重要方向。有研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(Glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RAs)具有不依賴(lài)于血糖的腎臟保護(hù)作用，而且在DKD形成早期應(yīng)用GLP-1RAs可有效防止蛋白尿的發(fā)生，并有助于延緩2型糖尿病患者GFR的進(jìn)一步下降[4-5]。因此,本研究將我院腎內(nèi)科收治的糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象，其中觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用GLP-1RAs利拉魯肽，以探討GLP-1RAs在糖尿病腎病治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2019年12月我院腎內(nèi)科收治的糖尿病腎病患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：18～80歲；1個(gè)月內(nèi)無(wú)重大外科手術(shù)史；無(wú)心、腦、腎、眼等器官?lài)?yán)重并發(fā)癥；無(wú)胰腺、甲狀腺等疾??；無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史及精神系統(tǒng)疾?。灰庾R(shí)清，配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕及哺乳期婦女；1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿??；重度DKD[eGFR≤30 ml /(min>·1.73m2)]、透析、嚴(yán)重腎功能損傷；急性胰腺炎，甲亢等。共入選患者116例，男62例，年齡(57±10)歲；女54例，年齡(54±10)歲。所有患者均簽署自愿參與同意書(shū)，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組58例。兩組患者體重、血糖及DKD相關(guān)生化指標(biāo)(腎小球?yàn)V過(guò)率、尿總蛋白；尿微量白蛋白/尿肌酐)的基線水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況及DKD相關(guān)生化指標(biāo)基線水平比較

1.2 實(shí)驗(yàn)治療方案 兩組患者均進(jìn)行降血糖、降血脂、降血壓等常規(guī)抗DKD治療，且兩組患者均給予纈沙坦口服(80 mg，qd)，低鹽飲食并每日適量補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)；觀察組每日上午10點(diǎn)皮下注射利拉魯肽注射液[諾和力，諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，18 mg/3 ml，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037]，為避免胃腸道反應(yīng)，第1周每日注射0.6 mg，第2周加量至1.2 mg，共治療10周；若觀察組患者聯(lián)合使用磺酰脲類(lèi)降糖藥，為避免低血糖發(fā)生，磺酰脲類(lèi)降血糖藥劑量減半。研究期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者有無(wú)惡心、嘔吐、視物模糊等，以防止發(fā)生胰腺以及甲狀腺損傷。

1.3 實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo) 空腹采血，離心后取上清分裝，-80 ℃保存。無(wú)污染條件下收集24 h尿液，4 ℃保存，全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)評(píng)估兩組患者生化指標(biāo)。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素- 6(Interleukin-6，IL-6)水平，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)，放射免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖及腎功能比較 治療10周后，兩組患者血糖及腎功能各項(xiàng)生化檢測(cè)指標(biāo)均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組的餐后血糖、UTP均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；觀察組的空腹血糖、ACR、eGFR略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 治療后兩組患者生化指標(biāo)比較

2.2 兩組患者炎癥細(xì)胞因子比較 治療后，兩組患者的血清炎癥細(xì)胞因子水平均顯著低于治療前的基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者血清內(nèi)皮素水平略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組TNF-α、IL-6、TGF-β1的含量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子比較

2.3 兩組患者治療前后體重與炎癥細(xì)胞因子相關(guān)性分析 治療10周后，觀察組患者體重降低約2.7 kg，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者體重與炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、TGF-β1進(jìn)行相關(guān)性分析后顯示，觀察組體重與TNF-α、IL-6、TGF-β水平呈正相關(guān)(r分別為0.515、0.447、0.435，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后體重與炎癥細(xì)胞因子相關(guān)性分析

3 討論

目前，糖尿病已成為影響人類(lèi)健康的一大負(fù)擔(dān)和難題[6]。DKD是糖尿病人群中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，同時(shí)DKD也是ESKD的主要發(fā)病原因。因此，近年來(lái)臨床致力于探索和發(fā)現(xiàn)干預(yù)糖尿病的腎臟損傷或延緩糖尿病腎病向終末期腎病進(jìn)展的各種有效治療手段。

目前的研究認(rèn)為，由于糖尿病的發(fā)病機(jī)制是慢性低級(jí)別炎癥和先天性免疫系統(tǒng)的激活[7]，所以，炎癥反應(yīng)也成為糖尿病患者腎組織損傷發(fā)生發(fā)展的潛在影響因素之一[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)論是來(lái)自糖尿病腎病模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床DKD患者，血液循環(huán)中的炎癥介質(zhì)水平及腎臟的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)均增多[9]，同時(shí)，黏附分子和趨化因子在DKD患者中也有所上調(diào)[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能上調(diào)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，而過(guò)表達(dá)的ICAM-1可促使巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎臟釋放各種炎癥細(xì)胞因子，但敲除了ICAM-1基因的小鼠，其腎臟炎癥可得到改善[11]，表明ICAM-1參與了DKD的發(fā)病機(jī)制。由于進(jìn)入腎臟的巨噬細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步釋放TNF-α，從而造成TNF-α在巨噬細(xì)胞與腎臟內(nèi)皮細(xì)胞之間形成惡性循環(huán)[12]。TNF-α誘導(dǎo)的腎臟炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在糖尿病伴有并發(fā)癥的階段，如2型糖尿病時(shí)，血清和尿中TNF-α的水平會(huì)隨著尿蛋白的增加而顯著升高[13]，即糖尿病腎損害的發(fā)生也伴隨著炎癥細(xì)胞因子TNF-α的上調(diào)。由此可預(yù)測(cè)，糖尿病誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)TNF-α增高，TNF-α通過(guò)上調(diào)ICAM-1，吸引和募集循環(huán)血中的炎癥細(xì)胞向腎臟組織遷移滲透，釋放更多的炎癥細(xì)胞因子，加劇腎臟內(nèi)炎癥反應(yīng)，使TNF-α等炎癥因子在腎臟表達(dá)持續(xù)升高，直接或間接破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，內(nèi)皮細(xì)胞受損又會(huì)釋放更多的炎癥因子，如IL-6、TGF-β1等，最終導(dǎo)致腎組織損傷。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，脂肪細(xì)胞TNF-α等炎癥因子的水平與腎臟疾病高度相關(guān)，敲除TNF-α基因的肥胖小鼠可避免炎癥對(duì)腎組織的損傷[14]。然而，脂肪組織中TNF-α等炎癥因子的含量與腎臟組織損傷程度的關(guān)系尚不明確。

有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用利拉魯肽52周，可顯著提高超重(肥胖)2型糖尿病伴3期腎損傷患者的腎小球?yàn)V過(guò)率并降低50%的蛋白尿水平[15]。同時(shí)，利拉魯肽通過(guò)降壓、降低血糖的作用，也減少了血管內(nèi)皮損傷，減少腎臟炎性反應(yīng)，從而降低了炎癥細(xì)胞因子的水平[16]。

本研究中，接受治療10周后，兩組患者空腹血糖水平均低于基線水平，觀察組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組餐后血糖低于對(duì)照組。治療后，兩組患者腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前有所改善，治療后兩組腎小球?yàn)V過(guò)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但尿蛋白水平觀察組顯著低于對(duì)照組。兩組炎癥細(xì)胞因子水平均較治療前降低，且觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、TGF-β1水平低于對(duì)照組，表明利拉魯肽能顯著降低糖尿病腎病患者循環(huán)血中炎癥細(xì)胞因子的水平。此外，觀察組經(jīng)利拉魯肽治療后體重明顯降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體重與炎癥細(xì)胞因子的相關(guān)性分析顯示，觀察組體重與炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、TGF-β1水平呈正相關(guān)。

綜上所述，GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽可減少機(jī)體TNF-α、IL-6、TGF-β1等細(xì)胞因子含量，推測(cè)可使腎臟ICAM-1的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入腎臟的巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，炎癥細(xì)胞因子水平進(jìn)一步降低這可能使腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷減輕，蛋白滲出減少，從而起到修復(fù)和保護(hù)腎臟的作用。

由于本研究是無(wú)創(chuàng)低損傷級(jí)別的研究項(xiàng)目，有關(guān)利拉魯肽與炎癥細(xì)胞因子的相互關(guān)系，以及利拉魯肽對(duì)腎臟的保護(hù)作用，還有待于臨床特殊病理組織活檢以及動(dòng)物模型等方面的不斷探索和支持。另外，雖然利拉魯肽已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保范圍內(nèi)用藥，但個(gè)人自付比例仍較高，因經(jīng)濟(jì)因素仍未在臨床廣泛應(yīng)用。利拉魯肽在糖尿病DKD患者中所發(fā)揮的獨(dú)特的不依賴(lài)于降血糖作用的腎臟保護(hù)作用可為臨床治療提供一些參考。