趙雅琴，鄭艷芬

(1.內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014060；2.內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院)

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是肝臟的彌漫性病理狀態(tài)，是各種肝臟損傷的最后階段，也是世界各地的一個主要健康問題，其特征是慢性壞死性炎癥、纖維組織增生、結節(jié)形成和正常結構消失[1]。肝硬化的致病因素有很多種，我國最主要的因素是乙肝，可進一步發(fā)展為肝纖維化，肝纖維化后期即為早期肝硬化。相關研究結果顯示[2-5]，肝纖維化過程具備可逆性，消除引起纖維化反應的因素可逆轉其進展，早期肝硬化經積極干預、治療也可逆轉，但晚期肝硬化往往是不可逆的，其生存期可能只有一到兩年。然而，早期肝硬化患者一般無明顯癥狀和體征，因此，早期有效的診斷至關重要。肝硬化的診斷方法主要有肝活檢、超聲檢查和血清學檢查等。以往早期肝硬化的診斷主要依靠肝活檢，但因其有創(chuàng)、費用高、采樣具有誤差性等原因，限制了其在臨床上的使用，因此，尋找可替代的非侵入性檢查已迫在眉睫。本文就早期肝硬化診斷方法的相關研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 肝硬化的病理發(fā)展過程

肝硬化的病理發(fā)展以彌漫性結節(jié)性再生侵犯正常的肝臟結構為特征，同時產生致密的纖維化間隔，伴再生結節(jié)形成，致肝結構塌陷，最終，肝臟原始結構完全喪失，肝血管結構嚴重扭曲。在這一過程中，活化肝星狀細胞(activated hepatic stellate cells,aHSCs)起核心作用，細胞外基質(extracellular,ECM)轉化、維生素A儲存、肝竇血流調節(jié)均與靜止狀態(tài)下HSCs功能有關。肝損傷后，肝細胞、Kupffer細胞、血小板等分泌大量細胞因子，HSCs被激活，并完成向肌成纖維樣細胞(MFLC)的轉化，分泌細胞外基質(主要包括I、III、V、XI型膠原)，同時組織基質金屬蛋白酶抑制其降解[6]，使細胞外基質合成增加，參與肝纖維化形成和肝內結構重塑，另一方面隨著I、III型膠原在竇狀間隙沉積，使得間隙寬度提高，肝竇內皮細胞(LSECs)下基底膜形成，內皮細胞窗孔數量減少，造成肝竇毛細血管化，使其順應性減小，膠原在竇狀間隙沉著使肝竇變窄，進而使肝竇內壓升高[7]。初始階段增生的纖維組織只構成小條索即為肝纖維化。若再發(fā)展，小葉中央區(qū)以及門管區(qū)等部位的纖維間隔形成，并將再生結節(jié)包裹住，或重新分割剩余肝小葉，形成假小葉，即為肝硬化[8-9]。1991年Scheuer提出將肝纖維分為5期：S0為無纖維化；S1為匯管區(qū)及其附近纖維化；S2為產生纖維間隔；S3為眾多纖維間隔使肝小葉結構凌亂，伴假小葉形成趨勢；S4為肝硬化[10]。由于S3期還沒有形成假小葉，肝臟構造尚未發(fā)生全部變化，我國部分病理學家將此期界定為早期肝硬化。一旦肝細胞結節(jié)性再生形成假小葉即進入肝硬化期(S4)。

2 肝硬化診斷方法

2.1肝組織病理學檢測 目前，肝活組織病理學檢查仍然是評估與診斷各期肝纖維化及肝硬化的金標準。然而肝活檢作為一項有創(chuàng)檢查仍存在以下缺陷：(1)取樣誤差：一方面肝硬化患者肝穿組織易碎，造成樣本不完整，另一方面取樣位置可能不是病變位置，因此，有時肝穿刺活檢并不能反映整個肝臟病變；(2)存在并發(fā)癥：肝組織學檢查是一項有創(chuàng)檢查，創(chuàng)傷大，易引起一系列并發(fā)癥，包括術后疼痛、出血、感染等，有一定的危險性；(3)具有一定主觀性：與觀察者經驗有關，易受組織觀察者主觀影響；(4)價格昂貴。這些缺點限制了其在臨床上的使用，因此，對于肝纖維化及早期肝硬化的診斷，無創(chuàng)性、非侵入性方法一直是研究的熱點。

2.2常規(guī)超聲 常規(guī)超聲是診斷肝硬化的一線影像學檢查方法，其聲像圖特征有：(1)肝形態(tài)改變，有再生結節(jié)；(2)肝實質光點增強、增粗；(3)肝內血管變細、迂曲擴張或顯示不清；(4)門靜脈、脾靜脈擴張；(5)附臍靜脈開放；(6)脾腫大。出現(xiàn)上述特征即可考慮為肝硬化。雖然早期肝硬化可根據肝臟形態(tài)改變、肝實質回聲變化來診斷，但其特異度和靈敏度較低，且檢查結果容易受儀器設備、胃腸氣體、肥胖、操作者技術水平等因素影響[11-13]，可能出現(xiàn)多次檢查結果不一致的情況，從而造成病情誤判。因此，常規(guī)超聲診斷早期肝硬化比較困難。

2.3彩色多普勒超聲半定量評分 近年來，在彩色多普勒超聲(簡稱為“彩超”)技術的快速前進與優(yōu)化下，臨床上逐漸探索出一種新的診斷方法，即彩色多普勒超聲半定量評分。有報道顯示[14],在早期肝硬化診斷中，彩色多普勒超聲半定量評分不僅可以避免肝臟活組織病理學檢查對人體組織造成的有創(chuàng)性，還可以彌補常規(guī)超聲特異度和敏感度低的缺點。該評分系統(tǒng)其實是采用超聲檢測肝實質回聲、肝表面被膜、肝邊緣形態(tài)、肝內韌帶、肝靜脈清晰程度、脾臟面積、膽囊壁等參數，再將這些觀察參數的不同情況分別賦值，通過半定量評分標準實施全面測評。其測評標準具體如下：(1)肝實質回聲：回聲細膩、光點細且均勻散布為1分；回聲粗糙，光點散布不均勻為2分；回聲增強，構成結節(jié)狀、斑片狀、條索狀為3分；(2)肝表面被膜方面：光滑，平整且細為1分；略見增厚且回聲加強為2分；增厚并呈現(xiàn)細水紋，有失平整性為3分；明顯增厚，呈現(xiàn)結節(jié)狀或節(jié)段狀，缺乏連續(xù)性為4分；(3)肝邊緣形態(tài)表現(xiàn)：形態(tài)無異常為1分；邊緣角角度鈍化為2分；邊緣角角度明顯鈍化、左葉失去常態(tài)為3分；(4)肝靜脈清晰度：無異常，判定為1分；模糊,判定為2分；走行上粗細不等、狹窄或彎曲，判定為3分；(5)膽囊壁：未見異常，計1分；毛糙，計2分；明顯增厚或呈現(xiàn)雙邊癥，計3分；(6)脾臟面積：<22 cm2，計1分；22～28 cm2，計2分；>28 cm2，計3分；(7)肝內韌帶：平整且細，厚度為≤0.2 cm，判定為1分；韌帶直徑增寬且缺乏平整性，厚度不均勻，厚度>0.2 mm，回聲增強判定為2分[15]。魏華等[16]對136名肝硬化病人及364名慢性乙肝病人進行半定量評分，并以肝活檢病理診斷為參考標準，發(fā)現(xiàn)其在診斷早期乙肝肝硬化方面，可實現(xiàn)的特異度、靈敏度、陽性預測值、陰性預測值依次可達92.3 %、96.3 %、82.4 %，98.5 %，表明超聲半定量評分用于早期肝硬化診斷，可實現(xiàn)特異度以及靈敏度的提高，值得臨床推廣。

2.4瞬時彈性成像技術 瞬時彈性成像技術(transient elastography,TE)作為一類重要的早期肝硬化與肝纖維化的無創(chuàng)診斷技術，越來越多地應用于臨床，已先后在亞太地區(qū)國家、歐洲國家以及美國獲得批準使用[17-18]。目前臨床上廣泛推薦的是法國Echosens公司生產的FibroScan設備。該技術通過測量穿過肝臟的低頻彈性剪切波速度來確定肝臟硬度(liver stiffness meaement,LSM)，其原理是在超聲換能器作用下釋放50 Hz的機械振動，該振動作用于肝組織釋放彈性剪切波，引起組織偏移，進而測量得到傳播速度，肝組織硬度直接關系到剪切波速率，肝組織硬度越高，波速越快。在一項納入了10 504例患者的薈萃分析中，瞬時彈性成像檢測肝纖維化和肝硬化的靈敏度為81.0 %，特異度為88.0 %，表明TE在檢測肝纖維化和早期肝硬化方面具有良好的敏感性和特異性[19]。TE獲取速度快、成本相對便宜、便攜、無創(chuàng)無痛等這些優(yōu)點使其成為檢測肝纖維化和早期肝硬化有效工具之一。然而，既往大量研究表明[20-23]，TE會受到肝外膽汁淤積、肝臟炎癥壞死、高BMI、過量飲酒等因素的影響，因此在肥胖、明顯腹水、肋間隙狹窄的患者中可靠性較低。而且其精確性與操作者的經驗有關。

彩色多普勒超聲半定量評分、瞬時彈性成像技術二者聯(lián)合檢測可進一步提高其準確率,對早期肝硬化的診斷有一定的指導意義。彭得倜[24]對40例慢性乙肝肝炎患者進行肝活檢、TE檢查和超聲半定量評分，結果顯示，TE檢查早期肝硬化的靈敏度為81.5 %、特異度為75.0 %，彩色多普勒超聲半定量評分檢查早期肝硬化的靈敏度為59.0 %、特異度為91.0 %，兩者結合檢查早期肝硬化的靈敏度為88.9 %、特異度為100.0 %。由此可見，TE檢查聯(lián)合超聲半定量評分可提高早期肝硬化的準確率，使誤診率更低，對早期肝硬化的提前干預和臨床治療具有重要意義。

2.5血清學檢查 近年來，血清檢測得到了廣泛的應用，因其容易獲得、簡單、客觀，與肝活檢相比成本更低。反映肝纖維化嚴重程度的直接標記物常見的有透明質酸酶(hyaluronidase,HAase)、層黏連蛋白(laminin,LN)、Ⅳ型膠原(Collage TypeⅣ，Ⅳ-Col)以及Ⅲ型前膠原肽(procollagen-Ⅲ-peptide,PⅢP)等，這些都屬于細胞外基質降解和/或纖維化的標記物。HAase是肝細胞外基質的主要成分，肝臟受損時，HAase升高，可準確反映肝纖維化程度和細胞受損情況，在診斷肝纖維化方面具有較高的特異度以及靈敏度。魏占華等[25]研究發(fā)現(xiàn)，早期肝硬化者血清HAase、Ⅳ-Col、LN水平均高于非肝硬化者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示在判斷早期肝硬化方面，肝纖維化血清學指標上調是一個可考慮的參數。但這些指標目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷界值供臨床使用，而且并不一定反映細胞外基質變化，因此單一指標很難診斷早期肝硬化。臨床上利用血清纖維化標記物和臨床參數相結合產生了一些預測模型，如天門冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)評分和基于4因子的肝纖維化指數(fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4)。APRI指數最初是用來評估慢性丙型病毒性肝炎患者纖維化程度，成人APRI≥2提示存在肝硬化。然而最近研究表明[26-27]，APRI指數用來評估慢性乙型病毒性肝炎患者纖維化程度準確性較低。FIB-4指數有兩個臨界值，F(xiàn)IB-4≥3.25提示肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥F3，F(xiàn)IB-4<1.45排除Metavir評分≥F3。Wai等[28]對218例慢性乙型肝炎患者評估，發(fā)現(xiàn)FIB-4≥3.25診斷Metavir評分≥F3的陽性似然比為65.0 %，特異度為97.0 %。這些指標的聯(lián)合檢測，為診斷肝硬化給予一定的借鑒作用。

2.6瞬時彈性成像技術聯(lián)合血清學檢查 瞬時彈性成像技術會受到肝外膽汁淤積、肝臟炎癥壞死、高BMI、過量飲酒等因素的影響，在臨床上容易誤診，而血清學檢查受膽汁淤積的影響較小，可彌補其不足，但血清學檢查在區(qū)分肝纖維化程度方面并不好，因此二者聯(lián)合可相互補充，進而提高早期肝硬化的診斷效能，使大部分乙肝患者避免肝活檢這項有創(chuàng)的檢查。陳春[29]等聯(lián)合肝彈性成像、透明質酸及血小板對60例乙肝或丙肝肝炎患者進行評估，發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)聯(lián)合診斷早期肝硬化與肝活檢的符合率高達93.0 %。趙文[30]等對337例慢性肝病患者分別行肝彈性檢查和血清學檢查(FIB-4、APRI、谷氨酰轉肽酶與血小板計數的比值)，結果顯示LSM診斷肝纖維化明顯高于FIB-4、APRI和谷氨酰轉肽酶與血小板計數的比值(GPRI)，LSM聯(lián)合FIB-4、LSM聯(lián)合APRI、LSM聯(lián)合GPRI診斷肝纖維化的符合率與LSM單獨診斷相比提高了8.0 %～14.0 %，其中LSM聯(lián)合FIB-4效果最好，而四者聯(lián)合診斷的符合率甚至高達95.0 %。說明瞬時彈性成像技術聯(lián)合血清學檢查評估早期肝硬化與病理學結果相近，有望替代肝活檢，提高早期肝硬化的檢出率。

3 總結與展望

綜上所述，彩色多普勒超聲半定量評分、TE技術、血清學檢查等這些新的指標使早期肝硬化診斷成為可能，因其具有安全、容易獲得等優(yōu)點，更易被患者所接受。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，非侵入技術有望替代肝活檢在肝硬化早期診斷中得到更廣泛的應用和發(fā)展，為廣大患者帶來福祉。