王 晶，武金寶，蘇琪浩，武 勇，黨 彤，孟憲梅

(包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)蒙古消化病研究所，消化疾病防治內(nèi)蒙古自治區(qū)工程研究中心，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

門靜脈高壓癥(PHT)發(fā)病的主要病理生理學(xué)機(jī)制是門靜脈系統(tǒng)血流阻力增加和血液的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)所導(dǎo)致的門靜脈及其所屬支內(nèi)靜力壓持續(xù)升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床常見PHT有食管胃底靜脈曲張出血(VH)、腹水和肝腎綜合征(HRS)，是肝硬化患者導(dǎo)致死亡或肝移植并發(fā)癥的主要原因[1]。通過(guò)肝靜脈插管測(cè)量肝靜脈壓力梯度(HVPG)來(lái)評(píng)估門靜脈壓力(PP)是最常用方法，HVPG高于10 mmHg時(shí)，容易合并并發(fā)癥[2]。門脈系統(tǒng)的壓力梯度是由門靜脈血流量和血管阻力決定的。通過(guò)治療肝病的病因、使用抗纖維化藥物和抗凝劑以及使用改善內(nèi)皮功能、減少門靜脈血流量、血管擴(kuò)張劑的藥物，可以降低PHT壓力，預(yù)防PHT的主要并發(fā)癥，改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝硬化和PHT。本文對(duì)臨床上常用的西藥、中藥及其使用注意事項(xiàng)進(jìn)行綜述。

1 西藥治療

1.1生長(zhǎng)抑素(SMT)及其類似物 SMT是一種由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的14個(gè)氨基酸的肽，可抑制胃腸道和胰腺的分泌，生物半衰期非常短(1.2～4.8分鐘)，故需要持續(xù)靜脈輸注(IV)以維持足夠的血漿濃度[3]。SMT可以抑制生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素的分泌；可抑制胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放；可顯著減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，降低側(cè)支循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量；可通過(guò)抑制血管擴(kuò)張肽，主要是胰高血糖素，也通過(guò)直接的血管收縮效應(yīng)誘導(dǎo)內(nèi)臟血管收縮，從而降低PP。在急性PHT時(shí)，推薦SMT及其類似物聯(lián)合早期內(nèi)鏡靜脈曲張結(jié)扎術(shù)(EVL)進(jìn)行治療，且藥物可大為提高內(nèi)鏡治療的有效性，以實(shí)現(xiàn)控制急性出血[4]。在對(duì)13項(xiàng)SMT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析中，顯示它能顯著改善急性VH后的止血，但對(duì)死亡率沒(méi)有影響[5]。SMT及其類似物嚴(yán)重的副作用很少，少數(shù)病例用藥后出現(xiàn)惡心、眩暈、面部潮紅，約20 %的患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐和高血糖，但通常癥狀輕微且可控。

1.2加壓素及其類似物 加壓素是一種內(nèi)源性肽激素，通過(guò)引起內(nèi)臟血管收縮減少門靜脈血流，降低PP。由于其具有心輸出量減少、心動(dòng)過(guò)緩、心絞痛或心肌梗死、和全身血管收縮嚴(yán)重等全身副作用，故不能常規(guī)用于急性VH[4]。血管加壓素靜脈輸注建議與硝酸甘油聯(lián)合使用，可減少全身副作用，且不超過(guò)1 d。

特利加壓素(甘氨酰賴氨酸血管加壓素)是一種合成的血管加壓素類似物，它是賴氨酸加壓素的前體物質(zhì)，可轉(zhuǎn)化為賴氨酸加壓素發(fā)揮作用，通過(guò)減少心輸出量，增加全身血管阻力并引起內(nèi)臟血管收縮，導(dǎo)致脈壓迅速降低(在單次靜脈注射后15到30分鐘內(nèi)降低約20 %，持續(xù)約4小時(shí))，同時(shí)還可能升高全身動(dòng)脈血壓(BP)。與SMT相比，特利加壓素可顯著降低對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量SMT無(wú)效的患者，并在降低PP方面有更持久的血流動(dòng)力學(xué)作用。在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，其還有抗出血性休克、抗內(nèi)毒素(LPS)和組胺性休克的作用[6]，且是唯一能降低急性VH死亡率的藥物。因可以降低肝硬化和腹水患者內(nèi)臟血管擴(kuò)張，改善有效循環(huán)量減少和有效加強(qiáng)的腎血管收縮，特利加壓素被推薦為HRS一線藥物治療[7-8]。其副作用主要是缺血性并發(fā)癥，因此，特利加壓素不應(yīng)用于70歲以上或有冠心病、心肌病、心律失常、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病、控制欠佳的高血壓、嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺病病史的患者。

其他血管活性藥物，包括α-腎上腺素能藥物，如去甲腎上腺素和米多君。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)研究，去甲腎上腺素有很強(qiáng)的收縮內(nèi)臟血管和升高動(dòng)脈血壓的作用，但對(duì)脈壓、腎血流量和尿鈉排泄沒(méi)有或輕微的影響。腎上腺素能激動(dòng)劑米多君有輕度到中度收縮內(nèi)臟血管和升高動(dòng)脈血壓作用，但對(duì)腎血流量和尿鈉排泄沒(méi)有或輕微的影響，但目前沒(méi)有關(guān)于對(duì)PP和內(nèi)臟循環(huán)影響的數(shù)據(jù)。

1.3非選擇性β-受體阻滯劑(NSBBs) NSBBs中的普萘洛爾、納多洛爾和噻嗎洛爾等藥物可作用于阻斷β1腎上腺素能受體從而使心率減慢，心輸出量減少，同時(shí)，還通過(guò)阻斷β2腎上腺素能受體以達(dá)到改善機(jī)體的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的目的，從而減少門靜脈血流，使門靜脈壓力降低，無(wú)論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防(合并EVL)，NSBBs已經(jīng)成為肝硬化患者預(yù)防VH的最有效的預(yù)防療法之一[9-10]。在治療肝硬化及其并發(fā)癥中，NSBBs與EVL作用也有所不同，EVL只對(duì)EV的消失有局部影響，而NSBBs還通過(guò)降低PP發(fā)揮其他潛在的有益作用，包括改善肝臟功能和降低死亡的發(fā)生率。但是，接受NSBBs長(zhǎng)期治療的患者中，只有30 %～40 %的患者有良好的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(HVPG降至12 mmHg或治療前的10 %～20 %)[11]。大約15 %的患者可能有絕對(duì)或相對(duì)的治療禁忌證如頑固性哮喘、呼吸衰竭、進(jìn)展性房室傳導(dǎo)阻滯和嚴(yán)重的低血壓，另15 %的患者由于常見的副作用如疲勞、虛弱和呼吸急促而需要減少劑量或停止治療。NSBBs在頑固性腹水和/或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎中的安全性一直受到質(zhì)疑。對(duì)于頑固性腹水患者，需要密切監(jiān)測(cè)NSBBs的使用情況，對(duì)于出現(xiàn)低血壓和腎功能受損的患者，可以考慮減少劑量或停止使用NSBBs。

NSBBs中的卡維地洛是一種具有輕度內(nèi)在抗炎作用的藥物，它是為治療動(dòng)脈高血壓和心力衰竭而開發(fā)的。與普萘洛爾相比，不但對(duì)β1和β2受體阻滯作用更強(qiáng)，同時(shí)還具有α1腎上腺素能受體阻滯作用。卡維地洛降低肝臟血管張力和肝臟阻力，導(dǎo)致PP進(jìn)一步降低，但也造成低血壓和加重鈉潴留。建議卡維地洛從低劑量開始，特別是在65歲以上的患者和晚期肝病的患者更需關(guān)注患者血壓、水腫及腹水情況[12]。

1.4血管擴(kuò)張劑 硝酸異山梨酯類藥物(ISMN)是一種外源性NO供體，通過(guò)擴(kuò)張血管以加大冠狀動(dòng)脈的血液來(lái)預(yù)防或緩解缺血性心臟病患者的心絞痛[13]。在肝硬化患者中，10～20 mg的低劑量ISMN在不減少肝血流量的情況下降低PP。但是，在關(guān)于VH二級(jí)預(yù)防的10個(gè)RCT和17個(gè)RCT的薈萃分析中，在總體出血或死亡率方面，NSBBS和ISMN的組合并不比單獨(dú)使用NSBBS明顯更好，并且有更高如頭痛和頭暈的副作用[14]。血管擴(kuò)張劑降低了肝內(nèi)血管阻力，但也會(huì)引起全身血管擴(kuò)張，從而降低血壓，并有可能激活內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)，可能導(dǎo)致腹水加重，因此，這些藥物不應(yīng)作為PHT的單一治療藥物。

1.5腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑 腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑，例如血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和醛固酮拮抗劑可能在門靜脈高壓癥的治療中起到一定作用[15]。因?yàn)檠芫o張素II與肝內(nèi)阻力的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)增加有關(guān)，這些阻力可歸因于平滑肌細(xì)胞的收縮、肝星狀細(xì)胞的收縮和增殖以及纖維組織的沉積[16-17]。此類藥物應(yīng)用使癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.6他汀類 他汀類藥物可以抑制合成膽固醇的關(guān)鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，已被廣泛用于治療血脂異常，以降低心血管發(fā)病率和死亡率。除了降脂特性，他汀類藥物還具有抗氧化、抗增殖和抗炎以及改善內(nèi)皮功能障礙和刺激血管生成的能力。肝內(nèi)阻力增加使得血管張力調(diào)節(jié)通路如RAS同源基因家族成員A/Rho-激酶和NO失衡，導(dǎo)致血管收縮[18]。他汀類藥物通過(guò)減少全身和肝臟炎癥降低PP、降低失代償風(fēng)險(xiǎn)并可能提高生存而對(duì)肝硬化的演變產(chǎn)生有益的影響。臨床應(yīng)用中也應(yīng)警惕他汀類藥物的副作用，主要是肌肉毒性及肝功能損害。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道[19]他汀類藥物在降低PP以及肝硬化失代償和死亡的不良后果方面可能存在益處，但國(guó)內(nèi)外指南并未提倡肝硬化患者使用他汀類藥物來(lái)預(yù)防這些事件，尚需要大型隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其益處。

1.7抗凝劑 肝硬化患者發(fā)生靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要是門靜脈血栓形成(PVT)[21]。大約20 %的肝硬化患者存在PVT，特別是在晚期肝硬化患者中，并且與不良的預(yù)后相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)8項(xiàng)研究(N=5 353)進(jìn)行的薈萃分析中，接受抗凝治療的肝硬化合并PVT患者的再通率增加，血栓形成的進(jìn)展減少[22]。在沒(méi)有禁忌證的情況下，抗凝劑通常是肝硬化合并PVT患者的一線治療，再通率為40 %～90 %[23]。 由于抗凝劑可能使晚期肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，所以目前缺乏通過(guò)抗凝劑預(yù)防肝硬化中PVT的研究。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)估4 000 IU/d，皮下注射依諾肝素與不治療預(yù)防PVT的效果。依諾肝素12個(gè)月療程在預(yù)防肝硬化患者PVT方面相對(duì)安全有效，PVT發(fā)生率16.6 %；此外，依諾肝素延緩了肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，并提高了存活率，抗凝也可改善肝內(nèi)微循環(huán)、降低肝內(nèi)阻力和PP，改善腸道微循環(huán)、減少細(xì)菌移位和細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

直接口服抗凝劑(DOAC)與維生素K拮抗劑(如華法林)相比，利伐沙班具有顯著的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，包括起效快，停藥后抗凝效果迅速緩解，較少的藥物相互作用，可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)，而且重要的是，消除了定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的要求。雖然DOAC在不同程度上由肝臟代謝，其藥代動(dòng)力學(xué)在晚期肝病患者中可能發(fā)生改變。在代償性肝硬化患者中，DOAC似乎與傳統(tǒng)抗凝劑一樣安全有效；然而，在失代償期肝硬化患者中還需要更多的研究來(lái)確定該患者群體中的最佳藥物和劑量。歐洲心臟節(jié)律協(xié)會(huì)[25]最近發(fā)布的關(guān)于房顫患者使用DOAC的指南表明：DOAC在Child-Pugh C級(jí)肝硬化中是禁忌的，并提示在Child-Pugh B級(jí)肝硬化患者中可以謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯和阿哌沙班。

2 中藥治療

中藥治療上采用多途徑給藥方法如口服、貼敷穴位、藥物灌腸等方式，攻補(bǔ)兼施。

2.1單味藥 活血化瘀類有三七、丹參、澤蘭、桃仁、川芎、赤芍、當(dāng)歸等[27-29]，補(bǔ)虛類有冬蟲夏草、玉米須、黃芪、漢防己、澤瀉等[29-31]。

2.2復(fù)方中藥 復(fù)方鱉甲軟肝片、肝絡(luò)通、保胃靈、安絡(luò)化纖丸、活血通絡(luò)方、健脾疏肝化瘀方、強(qiáng)肝軟堅(jiān)方、軟肝活血散、鱉甲煎丸；散瘀膏等[32-34]。這些中藥制劑分別從抑制形狀細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，下調(diào)前膠原mRNA 表達(dá)，減少膠原合成和沉淀，抑制星狀細(xì)胞分泌TGF-β等細(xì)胞因子，增加膠原酶表達(dá)，促進(jìn)膠原降解，抑制血管內(nèi)皮素(ET)-1、NO、血栓素 A2、5-羥色胺等合成和釋放等方面起到降低門靜脈阻力達(dá)到降壓的效果等改善肝臟纖維化，保護(hù)肝臟細(xì)胞、減輕肝臟血管收縮，從而降低門脈的壓力[35-37]。

總之，藥物在門脈高壓癥的治療中扮演不可或缺的角色、獨(dú)特的重要地位，并與內(nèi)鏡下治療、介入治療及外科治療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相輔相成。在臨床工作中，關(guān)注藥物適應(yīng)證及副作用，合理選擇，以期待改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，使得患者受益最大。門靜脈高壓的治療除行肝移植外，目前尚未完全解決的方法，需要日后發(fā)展先進(jìn)技術(shù)、發(fā)現(xiàn)或合成更高效的藥物，力求達(dá)到改善甚至改變肝硬化和PHT的自然病程，以及逆轉(zhuǎn)肝硬化和PHT。