劉雪齊，梁芙茹，王寶軍

（1.包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

隨著當(dāng)今人口老齡化的發(fā)展與民眾生活工作方式的改變，糖尿病的患病率亦逐年升高，糖尿病是臨床較為常見、多發(fā)的疾病之一，目前在全球范圍內(nèi)，糖尿病的患病率和發(fā)病率急劇攀升[1]。糖尿病的病理特征表現(xiàn)為胰島素抵抗、高胰島素血癥及胰島素樣生長因子抵抗等，并逐漸出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中以糖尿病認(rèn)知功能障礙為主，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對其造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力，且與后續(xù)發(fā)展的阿爾茨海默病相關(guān)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.2～1.5倍[2]。糖尿病認(rèn)知功能障礙與中樞胰島素信號(hào)通路障礙密切相關(guān)，故本文對胰島素信號(hào)通路及其對糖尿病認(rèn)知功能障礙與阿爾茲海默病的研究進(jìn)展作如下綜述，為制定預(yù)防和改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙與阿爾茲海默病的干預(yù)措施提供參考。

1 胰島素信號(hào)通路

1.1 磷酸肌醇3-激酶（PI3K） PI3K屬于磷脂酰肌醇磷酸化的脂質(zhì)類激酶家族，根據(jù)結(jié)構(gòu)和脂類底物的不同，可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類。Ⅰ類PI3K由于其活動(dòng)的多樣性而被研究的最為深入，其具有磷脂激酶活性及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）等活性。Ⅰ類PI3K又可分為ⅠA型和ⅠB型，ⅠA型可激活酪氨酸激酶（RTKs），ⅠB型可激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），進(jìn)而激活PI3K[3]。RTKs可向質(zhì)膜招募Ⅰ類PI3Ks，從而促進(jìn)p85和p110蛋白的激活；GPCRs通過Gα或Gβγ亞基直接與PI3Ks相互作用。激活的Ⅰ類PI3K磷酸化亞磷酸磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸（PIP2）在細(xì)胞膜上形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），信使分子作為第2信使將信息傳入細(xì)胞內(nèi)[4]。磷酸酶和張力素同系物（PTEN）是PI3K的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子，它使PIP3去磷酸化生成PIP2。

1.2 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT） AKT是由調(diào)控亞基（P85）和催化亞基（P110）組成的異二聚體，來自AGC激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，存在于高級(jí)真核生物中，由氨基端PH結(jié)構(gòu)域、中間催化域和羧基端調(diào)節(jié)域三者共同組成，其中PH結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)膜上AKT的移位[5-6]。根據(jù)絲氨酸和蘇氨酸殘基的不同，AKT可分為AKT1、AKT2和AKT33個(gè)亞型。AKT1存在于所有組織中，參與如細(xì)胞凋亡的預(yù)防和細(xì)胞存活的誘導(dǎo)等多種細(xì)胞過程；AKT2主要表達(dá)于胰島素敏感的組織中，如骨骼肌、脂肪和肝臟組織；AKT3主要表達(dá)于睪丸和大腦中。AKT通過2個(gè)關(guān)鍵的磷酸化過程被激活：首先，蘇氨酸308的磷酸化（AKT1）在激酶結(jié)構(gòu)域中，由磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）來啟動(dòng)激活過程；隨后，在羧基末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中的絲氨酸473（AKT1）通過mTOR復(fù)合物2（mTORC2）酸化，通過PI3K依賴機(jī)制實(shí)現(xiàn)AKT的完全激活[7]。在AKT2（T309和S474）和AKT3（T305和S472）相應(yīng)的殘基上也會(huì)發(fā)生類似以上的磷酸化事件，這2個(gè)殘基的磷酸化將是最大限度地激活A(yù)KT的必要條件[8]。

1.3 糖原合酶激酶-3（GSK-3） GSK-3是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可分為糖原合成酶激酶-3α（GSK-3α）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）兩個(gè)亞型，分別被Ser21和Ser9上的AKT磷酸化失活。GSK-3磷酸化被抑制在許多情況下都能保護(hù)細(xì)胞防止凋亡，因而其是PI3K/AKT途徑介導(dǎo)的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，是AKT常見的下游分子靶點(diǎn)，AKT是使GSK-3β磷酸化失活的激酶之一，AKT的活化是通過誘導(dǎo)其磷酸化來抑制GSK-3β的活性[9]。GSK-3β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，活性GSK-3β主要局限于退化的神經(jīng)元細(xì)胞中。因此，GSK-3β的過度激活可能與神經(jīng)元功能障礙有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷時(shí)，可塑性的GSK-3β失活，維持神經(jīng)元存活、生存和活動(dòng)的功能也將喪失。

2 胰島素信號(hào)通路與糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙與阿爾茨海默病的關(guān)系

研究表明，糖尿病是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，癡呆主要分為阿爾茨海默病與血管性癡呆[10]。目前認(rèn)為的糖尿病認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制包括下列幾類：近幾年研究較多的是細(xì)胞外淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和Tau蛋白的增多，其與阿爾茨海默病的病理機(jī)制相同，并且該病理機(jī)制可能是由胰島素信號(hào)通路失調(diào)介導(dǎo)的；另外，糖尿病患者血管性癡呆相對危險(xiǎn)度為2.5，這可能是由于長時(shí)間的高血糖和糖基化終產(chǎn)物損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，受損的血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，其相應(yīng)供血區(qū)腦組織灌注下降，腦組織缺血、缺氧，嚴(yán)重者可導(dǎo)致卒中的發(fā)生，繼而引發(fā)認(rèn)知功能障礙；此外還有海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡及炎癥反應(yīng)，認(rèn)知功能障礙的糖尿病大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡可能是慢性高血糖導(dǎo)致的，細(xì)胞內(nèi)氧自由基過度累積及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)毒性及炎性反應(yīng)增加，最終導(dǎo)致海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖減少，凋亡增多[11-12]。以上3種機(jī)制最有可能成為主流機(jī)制的是胰島素信號(hào)通路介導(dǎo)Aβ和Tau的生成。

2.1 胰島素信號(hào)通路與糖尿病認(rèn)知功能障礙 糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素信號(hào)通路障礙有著非常密切的聯(lián)系。糖尿病患者主要存在胰島素產(chǎn)生不足和胰島素利用障礙，同時(shí)大腦又是一個(gè)胰島素敏感的器官，海馬作為人體內(nèi)調(diào)控機(jī)體學(xué)習(xí)記憶的重要區(qū)域，對胰島素含量的變化甚為敏感，且該區(qū)域胰島素受體表達(dá)尤為豐富。當(dāng)胰島素與胰島素受體結(jié)合，AKT被磷酸化的PI3K激活后，活化的AKT抑制下游分子GSK-3β活性可抑制糖原合成酶磷酸化，抑制糖原合成并升高血糖。因此，正常的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過促進(jìn)糖原的合成及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到降血糖的目的。更重要的是，GSK-3β是導(dǎo)致胰島素缺乏和胰島素抵抗的關(guān)鍵因素之一，而胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要標(biāo)志[13]。若抑制PI3K的活性或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路反應(yīng)遲鈍，即胰島素抵抗時(shí)，腦內(nèi)重要的Aβ降解酶，如腦啡肽酶（NEP）和胰島素降解酶（IDE）的表達(dá)減少，可促進(jìn)散發(fā)性及遲發(fā)性阿爾茨海默病患者體內(nèi)的Aβ沉積增多。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制多是通過減少NEP與IDE水平及與胰島素和Aβ的競爭來延緩Aβ的降解。Tau是一種微管相關(guān)蛋白，其主要負(fù)責(zé)微管蛋白的組裝和穩(wěn)定，從而維持神經(jīng)元細(xì)胞的正常形態(tài)，保證軸突運(yùn)輸正常進(jìn)行[14]。Tau蛋白的高度磷酸化被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致其功能紊亂的主要誘因，胰島素信號(hào)通路受損是Tau高磷酸化的主要因素，GSK-3β活化及AKT活性的降低被證明是有助于Tau磷酸化及神經(jīng)纖維纏繞的形成。以上病理變化最初出現(xiàn)在內(nèi)嗅區(qū)和顳葉，然后發(fā)展到邊緣系統(tǒng)，隨后到大腦皮層的主要區(qū)域，嚴(yán)重者可損害大腦。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素（BAC）對阿爾茨海默病大鼠相關(guān)的認(rèn)知障礙有明顯的保護(hù)作用，該種神經(jīng)保護(hù)作用可能與激活PI3K和AKT磷酸化及抑制GSK3β磷酸化水平有關(guān)[15]。此外，異常增高的磷酸化Tau蛋白水平也參與2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，正常情況下Tau可清除Aβ的沉積，但Tau磷酸化過度會(huì)進(jìn)一步加重其神經(jīng)毒性，進(jìn)而損傷大腦，影響認(rèn)知功能[16]。

2.2 胰島素信號(hào)通路與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病的主要病理表現(xiàn)為：Aβ沉積形成的老年斑和微管相關(guān)蛋白Tau的高度磷酸化形成胞內(nèi)神經(jīng)元的纏結(jié)，兩者異常堆積可妨礙神經(jīng)元組織的正常功能，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞萎縮。胰島素信號(hào)通路可參與Aβ的代謝及Tau蛋白的磷酸化。阿爾茨海默病表現(xiàn)為海馬組織中胰島素抵抗及胰島素缺乏，阿爾茨海默病早期就會(huì)出現(xiàn)血糖代謝異常。因此有學(xué)者提出阿爾茨海默病又有3型糖尿病的稱號(hào)，這一概念的提出使我們更加深入地理解糖尿病和阿爾茨海默病的內(nèi)在聯(lián)系[17]。阿爾茨海默病患者體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗，鼻噴胰島素的短期治療能夠改善早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知水平[18]。并且有動(dòng)物研究結(jié)果顯示，經(jīng)鼻給藥來治療胰島素誘導(dǎo)的阿爾茨海默病小鼠模型（3xTg-阿爾茨海默病鼠），可使3xTg-阿爾茨海默病模型鼠腦內(nèi)的Tau磷酸化，并減少Aβ的沉積，一定程度上改善認(rèn)知功能[19]。神經(jīng)保護(hù)與PI3K、AKT及其下游的GSK-3β的調(diào)節(jié)相關(guān)，正如KITAGISHI等[20]研究顯示，胰島素信號(hào)途徑也參與阿爾茨海默病患者體內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3 小結(jié)與展望

GSK-3β是糖尿病與阿爾茨海默病之間的潛在聯(lián)系，在糖尿病中，GSK-3β是糖原合成的關(guān)鍵酶，在調(diào)節(jié)血糖方面起著關(guān)鍵作用；然而，在阿爾茨海默病中，GSK-3β在微管相關(guān)蛋白Tau的過度磷酸化中起重要作用，這是阿爾茨海默病的病理特征之一，GSK-3β是Tau磷酸化的重要激酶之一。調(diào)節(jié)大腦葡萄糖代謝的胰島素/PI3K/AKT信號(hào)通路的功能如果發(fā)生障礙可導(dǎo)致阿爾茨海默病患者大腦Tau磷酸化過度。另外，糖尿病患者胰島素抵抗可引起Aβ沉積，Tau雖可清除Aβ，但Tau過度磷酸化會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)毒性，進(jìn)而損傷大腦，影響認(rèn)知功能。由于GSK-3β被認(rèn)為是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和Tau蛋白磷酸化的一種常見激酶，我們可以開發(fā)新型藥物通過作用于胰島素信號(hào)通路以此來控制糖尿病患者的血糖、改善認(rèn)知功能、延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，有望在糖尿病和阿爾茨海默病的治療中發(fā)現(xiàn)新的、多重影響的治療途徑。