雷凡，葉濟世，夏中元

(武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430060)

圍手術(shù)期神經(jīng)認知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders,PND)包括術(shù)前已存在的神經(jīng)認知障礙、圍手術(shù)期急性認知障礙、術(shù)后30 d至12個月的神經(jīng)認知功能恢復延遲以及術(shù)后12個月以后發(fā)生的不同程度的神經(jīng)認知功能障礙[1]。其涵蓋既往通用于臨床的術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)和術(shù)后譫妄概念，前者主要表現(xiàn)為圍手術(shù)期注意力、精神狀態(tài)、意識水平等多個認知維度的功能障礙，常導致患者住院致死率增加、住院時間延長、醫(yī)療費用增加、工作能力及社會活動能力降低，甚至患者遠期死亡率增加；后者則表現(xiàn)為意識混亂，伴時間、地點及人物定向障礙，注意力難以集中。此類患者可伴有性格、情緒和行為改變，癥狀迅速波動，且有日后加重趨勢[2]。雖然學者已對患者麻醉手術(shù)后的認知功能改變進行了多年的研究，但其發(fā)病機制仍未完全明確。近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應對認知功能的影響受到了廣泛關(guān)注，且其機制研究正在深入進行?，F(xiàn)就中樞神經(jīng)炎癥在PND中的研究予以綜述。

1 PND概述

PND指圍手術(shù)期認知能力較基線水平顯著下降，包括執(zhí)行任務能力、注意力、語言記憶、精神運動速度、視覺空間抽象化等多個神經(jīng)認知維度發(fā)生的功能障礙[3]。麻醉手術(shù)后認知功能下降的現(xiàn)象早在20世紀90年代就受到廣泛關(guān)注，1998年Moller等[4]在一項國際多中心研究中正式將其命名為POCD。但該研究存在以下缺陷：①未對患者術(shù)前存在的認知功能障礙進行評估；②未對患者日常生活質(zhì)量進行評估；③其診斷與已有臨床診斷標準脫節(jié)。

2018年，麻醉學、神經(jīng)病學、老年病學、精神病學、神經(jīng)心理學、外科學及心理學等各神經(jīng)認知領域?qū)＜医?jīng)過共同探討，將POCD正式更名為PND[1]。該變更主要應用《第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》[5]中的診斷標準，將圍手術(shù)期發(fā)生的認知改變歸類于普通人群的神經(jīng)認知障礙，對POCD概念做了如下調(diào)整：①加入術(shù)前即存在的認知功能改變，即輕度認知受損或重度神經(jīng)認知障礙；②將術(shù)后譫妄發(fā)生的時間重新定義為術(shù)后7 d內(nèi)或至出院前；③排除術(shù)后譫妄診斷后，若患者在術(shù)后0～30 d內(nèi)出現(xiàn)認知障礙，則定義為神經(jīng)認知恢復延遲；④將POCD重新定義為在術(shù)后30 d至12個月發(fā)生的認知功能障礙，由《第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》[5]診斷為術(shù)后輕度神經(jīng)認知障礙或術(shù)后重度神經(jīng)認知障礙；⑤PND診斷中包括相關(guān)主訴和日常生活活動能力改變。

PND是在高齡、教育水平低、合并腦血管病史或神經(jīng)退行性疾病等一系列易感因素與長時間麻醉、心臟或胸腹部大手術(shù)、術(shù)后感染等誘發(fā)因素的相互作用下形成[4，6]。其發(fā)病機制主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應、β淀粉樣蛋白腦內(nèi)沉積、氧化應激損傷、腦內(nèi)屏障功能受損、腦功能連接紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)和受體失衡等假說[6]。其中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應研究最為廣泛且證據(jù)最充分，其是參與PND發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

2 中樞神經(jīng)炎癥在PND中的作用機制

2.1啟動外周炎癥反應 有證據(jù)表明，阿爾茨海默病以及其他一些可導致認知功能受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的機制[7-8]，可能與外周的炎癥反應有關(guān)。King等[7]的一項臨床試驗顯示，與健康對照者相比，在路易體癡呆和阿爾茨海默病所導致的輕度認知受損患者中，血清炎癥因子白細胞介素(interleukin，IL)-10、IL-1β、IL-4和IL-2水平升高，而在路易體癡呆和阿爾茨海默病所導致的癡呆患者中，上述炎癥因子水平變化差異無統(tǒng)計學意義；這與重度和輕中度阿爾茨海默病患者血清炎癥因子水平的比較結(jié)果[9]一致。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，外周炎癥標志物水平升高與發(fā)生癡呆的風險增加相關(guān)，說明外周炎癥因子的表達增加可能發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)之前，其可能對疾病的發(fā)生進行預測[10]。雖然外周炎癥通過何種方式導致認知功能受損尚處于研究階段，但以上研究結(jié)果提示，外周炎癥因子水平升高很可能是神經(jīng)認知障礙發(fā)生的早期事件。

創(chuàng)傷發(fā)生時，外周炎癥反應可由無菌性因素(如手術(shù)部位組織的機械性損傷)或非無菌性因素(如術(shù)后細菌或病毒感染)激活固有免疫系統(tǒng)誘發(fā)。無菌手術(shù)中，損傷細胞主要通過激活損傷相關(guān)分子模式途徑，結(jié)合模式識別受體，引發(fā)外周促炎因子大量釋放，導致炎癥級聯(lián)反應[11]。S100A8作為S100蛋白家族中的一員，是循環(huán)系統(tǒng)中一種重要的損傷相關(guān)分子，它在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡與炎癥反應中均發(fā)揮重要作用[12]。手術(shù)創(chuàng)傷發(fā)生后，S100A8表達上調(diào)，其通過Toll樣受體介導的信號通路介導外周巨噬細胞向中樞遷移，并刺激小膠質(zhì)細胞增生，炎癥因子釋放增加[13]。此外，高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)也通過損傷相關(guān)分子模式參與炎癥反應的發(fā)生發(fā)展過程[14]，其是一種高度保守的核單肽多鏈，參與DNA的轉(zhuǎn)錄、復制及修復[15]。在生理狀態(tài)下，HMGB1位于細胞核內(nèi)。但在病理狀態(tài)下，它可由壞死細胞被動釋放，或在應激狀態(tài)時，由活細胞在受到血管生成或炎癥信號的刺激下主動分泌到核外[16]。HMGB1通過結(jié)合并激活骨髓來源的巨噬細胞膜表面Toll樣受體及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，促使核因子κB轉(zhuǎn)位進核，上調(diào)IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等促炎因子表達并形成正反饋[17-18]，從而導致上述炎癥因子釋放進一步增加，加重炎癥反應。在動物實驗中，麻醉/手術(shù)可引起HMGB1及炎癥因子表達增加，并伴隨認知功能障礙的發(fā)生[19-20]；而通過抑制HMGB1的表達可減輕炎癥反應，改善小鼠的術(shù)后認知功能失調(diào)[21]。在臨床試驗中也觀察到POCD患者血清中HMGB1和炎癥因子(TNF-α、IL-1等)的表達水平升高，提示外周炎癥反應與POCD的發(fā)生密切相關(guān)[22]。這些研究均揭示，外周炎癥反應可能是POCD發(fā)生發(fā)展的重要因素，其機制有待進一步研究。

2.2通過腦內(nèi)屏障系統(tǒng)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有其獨特的屏障系統(tǒng)，維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)同時隔離血液中毒性產(chǎn)物，防止外周大分子物質(zhì)進入中樞。該系統(tǒng)主要由血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)與血腦脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)組成。其中，BBB由腦微血管內(nèi)皮細胞及細胞間的緊密連接、基膜、星形膠質(zhì)細胞和周細胞構(gòu)成，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的作用已被廣泛研究；BCSFB由緊密連接的脈絡叢上皮細胞包繞著具有窗孔的毛細血管內(nèi)皮細胞組成，脈絡叢上皮細胞的主要功能是構(gòu)成物理性的生物屏障與分泌腦脊液、神經(jīng)遞質(zhì)及表達轉(zhuǎn)運體等[23]。由于細胞組成結(jié)構(gòu)不同，BBB和BCSFB的主要功能也不盡相同，但它們均參與控制血液與腦實質(zhì)或腦脊液之間分子的轉(zhuǎn)運。He等[19]在脾切除下建立POCD模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬區(qū)可見IgG沉積，而生理狀態(tài)下IgG主要存在于血清中，因此外周大分子物質(zhì)進入中樞可能與腦內(nèi)屏障結(jié)構(gòu)和功能受損有密切關(guān)系。在心臟或非心臟手術(shù)術(shù)后，POCD患者外周血中可以檢測到S100β蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶等中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白[24]，提示腦內(nèi)屏障功能的損傷不僅可以導致外周大分子物質(zhì)進入中樞，也可導致中樞大分子物質(zhì)進入外周。Yang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，麻醉/手術(shù)可使老齡小鼠發(fā)生POCD，小鼠皮質(zhì)區(qū)BBB對分子量為10 000的葡聚糖通透性增加，導致外周炎癥因子通過受損的BBB進入中樞的數(shù)量增加，且這種現(xiàn)象依賴于血液中的IL-6水平?？梢?，中樞屏障(BBB和BCSFB)通透性改變是外周炎癥參與PND發(fā)病的一個重要過程，其對屏障功能受損導致PND發(fā)生的機制研究具有重要價值，值得深入研究。

促炎因子(IL-1、IL-6和TNF-α等)均可上調(diào)腦血管內(nèi)皮細胞內(nèi)的環(huán)加氧酶-2，促進局部前列腺素合成增加，從而使BBB通透性增加[21,26]。同時，TNF-α還能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的轉(zhuǎn)錄水平[27]?；|(zhì)金屬蛋白酶是一組金屬蛋白內(nèi)切酶家族，可降解絕大部分細胞外基質(zhì)成分?；|(zhì)金屬蛋白酶-9是其成員之一，研究發(fā)現(xiàn)它在急性腦缺血時，可通過改變基膜和內(nèi)皮細胞間的緊密連接破壞BBB的完整性[28]。BBB一旦破壞，骨髓來源的巨噬細胞進入腦內(nèi)，通過單核細胞趨化因子-1與CC趨化因子受體 2相互作用招募更多的骨髓來源的巨噬細胞進入中樞，分泌大量促炎因子，激活小膠質(zhì)細胞，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，最終導致POCD的發(fā)生[29]。雖然既往對BCSFB在PND中的作用并未進行充分的研究，但BCSFB功能障礙是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中白細胞浸潤、神經(jīng)再生障礙及認知功能減退發(fā)生的基礎[30]。研究發(fā)現(xiàn)，麻醉/手術(shù)導致小鼠發(fā)生PND，并伴隨BCSFB重要組成結(jié)構(gòu)中脈絡叢上皮細胞標志物細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1水平的升高，腦內(nèi)IgG和補體C3在脈絡叢上沉積致使脈絡叢上皮細胞之間的緊密連接在手術(shù)麻醉狀態(tài)下被破壞，導致BCSFB通透性增加，從而介導中性粒細胞及巨噬細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。因此，BCSFB的結(jié)構(gòu)和功能損傷可能是導致PND發(fā)生的重要因素。

2.3激活免疫細胞 小膠質(zhì)細胞是定植于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種具有高度組織特異性的巨噬細胞，在中樞免疫反應中發(fā)揮重要作用[31]，它可通過突觸修剪、突觸剝奪或釋放突觸活性因子等途徑影響突觸可塑性，從而影響認知功能[32-33]。當中樞屏障受損導致腦內(nèi)炎癥因子水平升高時，原本處于靜息態(tài)的小膠質(zhì)細胞被激活并分化為具有吞噬作用的促炎M1型小膠質(zhì)細胞，與具有組織修復重構(gòu)作用的抗炎M2型小膠質(zhì)細胞[34]。M1型小膠質(zhì)細胞可分泌IL-1α、IL-1β、TNF-α等促炎因子[35]，其中IL-1β和TNF-α被認為是引起POCD發(fā)病的重要炎癥因子[36-37]；M2型小膠質(zhì)細胞則可通過合成釋放血管內(nèi)皮生長因子及細胞外基質(zhì)蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護作用[35]?，F(xiàn)有研究均證實，IL-1β和TNF-α均可導致神經(jīng)元細胞死亡、乙酰膽堿釋放減少、谷氨酸能傳遞減弱，從而使學習和記憶功能受損[36,38-39]。在采用脛骨平臺骨折內(nèi)固定手術(shù)建立POCD模型的實驗中，與對照小鼠相比，IL-1受體基因敲除小鼠或使用IL-1拮抗劑行預防性治療的小鼠術(shù)后神經(jīng)炎癥與POCD癥狀均有一定程度改善[40]；使用抗TNF抗體也可觀察到認知功能受損減輕的現(xiàn)象[41]。雖然目前關(guān)于小膠質(zhì)細胞在PND中極化狀態(tài)的研究相對較少，但在老齡小鼠腦缺血模型中，小膠質(zhì)細胞向M2型轉(zhuǎn)化的極化功能受損，可能與小鼠腦缺血有重要聯(lián)系[42]。同時，高齡也是PND發(fā)生的一大高危因素，推測小膠質(zhì)細胞從M2型向M1型轉(zhuǎn)化可能是中樞神經(jīng)炎癥導致POCD的重要發(fā)病因素。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細胞激活分化過程中還存在其他不同功能和激活途徑的細胞表型[43]。肥大細胞主要存在于皮膚、腸道和呼吸道等暴露于外界環(huán)境的組織中，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也存在肥大細胞，主要分布在血管周圍間隙和軟腦膜周圍[44]。肥大細胞不僅是大型血管的宿主，而且對血管生長分支點的形成起重要作用。肥大細胞可能參與和調(diào)節(jié)了血管的生長或分化。其中，誘導肥大細胞歸巢的生化信號和分子信號是目前研究的熱點。肥大細胞的胞質(zhì)顆粒中含組胺、血清素、糜蛋白酶、胰酶、前列腺素和白三烯等炎癥介質(zhì)，激活后可釋放介質(zhì)，滲入腦實質(zhì)，參與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。Zhang等[45]的研究表明，外周脛骨骨折內(nèi)固定手術(shù)可誘導神經(jīng)系統(tǒng)肥大細胞脫顆粒，隨后激活小膠質(zhì)細胞。利用腦室內(nèi)給予肥大細胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉可以減輕神經(jīng)炎癥，改善手術(shù)引起的認知功能損傷，其機制可能與抑制肥大細胞脫顆粒進而抑制小膠質(zhì)細胞的活化相關(guān)[44-45]。這些結(jié)果均提示，小膠質(zhì)細胞可與其他免疫細胞相互作用導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應。而肥大細胞與小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的交互作用可能成為未來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥相關(guān)疾病或PND的新靶點。

3 小 結(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的發(fā)生發(fā)展在PND發(fā)病機制中占重要地位，但臨床上PND的發(fā)病并不能完全由其解釋，可能是多種因素共同作用的結(jié)果。針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應引起的PND，現(xiàn)有研究主要通過減輕外周炎癥，改善BBB功能和抑制小膠質(zhì)細胞活化等方法來減輕PND癥狀。未來，在對PND發(fā)病的分子機制進行充分認識的基礎上，應進一步結(jié)合病理生理學、臨床影響等方面，多方位立體探究PND的發(fā)生發(fā)展，以期找到有效降低PND發(fā)生率的方法，減輕個人和社會負擔。