盛博，陳煒

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100038)

近30年來，原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率逐年遞增[1-2]。腦膠質(zhì)瘤是起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤[3]，占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的50%～60%，病死率較高[4]。在我國(guó)，腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為(5～8)/10萬，年病死率高達(dá)3萬，僅次于胰腺癌和肺癌[5-6]。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤患者來說，癲癇往往是部分患者的首發(fā)癥狀和就診原因。腦膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇(glioma-related epilepsy，GRE)是腦膠質(zhì)瘤患者尤其是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)(Ⅱ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤分為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤)患者最常見的伴隨癥狀之一[7-8]，發(fā)生率為30%～80%[9]，臨床表現(xiàn)為意識(shí)喪失、抽搐、全身強(qiáng)直等[10-12]。目前，GRE的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。可能受腫瘤部位、腫瘤周圍微環(huán)境、腫瘤組織學(xué)等多重因素影響。研究表明，神經(jīng)功能缺損的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者合并癲癇發(fā)作時(shí)預(yù)示生存率良好[13]，可能與低級(jí)別膠質(zhì)瘤腫瘤生長(zhǎng)緩慢，同時(shí)存在IDH1/2基因點(diǎn)突變有關(guān)[14]。但當(dāng)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，往往提示患者預(yù)后較差，存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。故充分了解GRE的發(fā)病機(jī)制及治療方法對(duì)減少癲癇不良事件的發(fā)生、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間極為重要。目前GRE的治療方式主要以藥物治療、手術(shù)治療及放化療為主。現(xiàn)對(duì)GRE的臨床治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 GRE的發(fā)病機(jī)制

一般來說，GRE的類型分為全面性大發(fā)作和部分性發(fā)作，部分性發(fā)作又包括單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全身性發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，但較少見[15]。癲癇的基本機(jī)制是過度興奮或未充分抑制的神經(jīng)元電活動(dòng)。依據(jù)病因不同，可分為特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇、隱源性癲癇。常見的腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)感染、蛛網(wǎng)膜下腔出血的致癇機(jī)制不同。而顱內(nèi)腫瘤致癲癇發(fā)作，尤其是腦膠質(zhì)瘤的致癇機(jī)制尚不完全明確，并被認(rèn)為由多因素所致[16]?？赡芘c下列因素有關(guān)：①膠質(zhì)細(xì)胞在一定刺激下釋放谷氨酸等活性物質(zhì)，神經(jīng)元興奮性相對(duì)提高，從而誘發(fā)癲癇；②腦膠質(zhì)瘤主要累及皮質(zhì)和淺表組織；③腫瘤占位壓迫正常組織后，使瘤體周圍缺血缺氧壞死，同時(shí)發(fā)生代謝障礙；上述因素均與癲癇的發(fā)生緊密相關(guān)[17]。

癲癇的發(fā)病率與大腦中的腫瘤位置相關(guān)。其中瘤體位于額葉、顳葉和頂葉患者的癲癇發(fā)病率較高，而大腦枕葉膠質(zhì)瘤的癲癇發(fā)病率最低[18]。殷實(shí)等[19]認(rèn)為，額葉腦膠質(zhì)瘤患者的癲癇發(fā)病率較高，可能與以下因素相關(guān)：①顱腦內(nèi)額葉組織的體積最大，膠質(zhì)瘤發(fā)病率高，因而癲癇發(fā)病率相對(duì)較高；②額葉與腦干、胼胝體以及下丘腦等組織的聯(lián)系緊密，腦部神經(jīng)元異常放電易擴(kuò)散至以上組織，引起癲癇癥狀發(fā)作；③腦膠質(zhì)瘤病變時(shí)通常累及至大腦皮質(zhì)以及淺表腦組織，幾乎不會(huì)破壞白質(zhì)纖維，相對(duì)而言，癲癇灶異常放電的傳播路徑得以保留。有研究認(rèn)為，大腦深部腦膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇的概率較低，而發(fā)生鈣化的腦膠質(zhì)瘤及位于皮質(zhì)的腦膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇的概率相對(duì)較高[20]。

膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇逐漸引起臨床醫(yī)師的重視。術(shù)后癲癇可能是一種術(shù)后并發(fā)癥，常提示更多的臨床相關(guān)信息，尤其是合并術(shù)前癲癇史、腫瘤及瘤周水腫帶較大的患者更容易發(fā)生術(shù)后早期癲癇，應(yīng)引起重視。

2 GRE的治療

2.1抗癲癇藥物 多年來，研究人員進(jìn)行了大量藥物臨床試驗(yàn)研究，但仍難以指導(dǎo)以及建立一項(xiàng)專門針對(duì)GRE治療的藥物指南。目前常用的一線抗癲癇藥物主要包括左乙拉西坦、丙戊酸鈉、苯妥英鈉以及卡馬西平等。根據(jù)主要作用機(jī)制可將抗癲癇藥物分為：①快Na+通道失活：苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸鈉；②慢Na+通道失活：拉科酰胺；③鈣離子T型通道調(diào)節(jié)：丙戊酸鈉；④鈣離子L型通道調(diào)節(jié)：加巴噴丁、普瑞巴林；⑤通過γ-氨基丁酸介導(dǎo)增加氯離子通道的開放頻率：氯巴占；⑥延長(zhǎng)的氯離子通道開放：苯巴比妥；⑦不可抑制γ-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶并增加γ-氨基丁酸的作用：氨己烯酸；⑧其他：如左乙拉西坦。

可依照一些原則選擇藥物進(jìn)行治療?？傮w的抗癲癇藥物選擇策略是：癲癇發(fā)作時(shí)首選單藥治療方案，以低劑量開始，逐漸增量直至發(fā)作癥狀緩解或不良反應(yīng)發(fā)生。如單藥治療癥狀控制欠佳，可選擇更換第二種藥物進(jìn)行單藥治療或增加一種藥物輔助治療，目前尚無統(tǒng)一指導(dǎo)意見。左乙拉西坦具有與抗腫瘤藥物無相互影響、起效迅速、耐受性好、對(duì)患者認(rèn)知功能無影響等特點(diǎn)，可作為單藥或輔助治療藥物使用，能夠明顯降低癲癇發(fā)生率，因此逐漸受到重視。van Breemen等[21]的研究認(rèn)為，在丙戊酸鈉治療基礎(chǔ)上，加用左乙拉西坦控制癲癇的效果較丙戊酸鈉單藥控制的效果好。中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)指出，對(duì)于新診斷的特發(fā)性全面性癲癇，無論是單一用藥還是聯(lián)合用藥，丙戊酸均是一線用藥以及首選藥物；當(dāng)不同類型癲癇發(fā)作治療失敗時(shí)，可選擇拉莫三嗪、托吡酯以及左乙拉西坦等藥物替代，或與丙戊酸聯(lián)合或替代治療[22]。

此外，抗癲癇藥物的選擇必須遵循個(gè)體化原則[23]。同時(shí)需考慮抗癲癇藥物的其他作用。例如，拉莫三嗪是最有效的治療癲癇患者抑郁癥的抗癲癇藥物[24]。托吡酯和丙戊酸鈉同時(shí)具有預(yù)防偏頭痛的作用。托吡酯與唑尼沙胺應(yīng)避免用于既往有腎結(jié)石病史的患者。此外，部分抗癲癇藥物還具有止痛性質(zhì)，可以用于慢性神經(jīng)性疼痛的治療。具有抗癲癇和神經(jīng)痛治療雙重功能的抗驚厥藥包括普瑞巴林、加巴噴丁、奧卡西平、卡馬西平和拉科酰胺。唑尼沙胺和托吡酯常見的副作用是厭食，可用于肥胖患者。拉莫三嗪和左乙拉西坦具有最小致畸表觀，是育齡女性患者的最佳選擇。老年患者應(yīng)盡量避免使用酶誘導(dǎo)抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)，以減少與其他因素產(chǎn)生潛在的相互作用。因此，低風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)毒性抗癲癇藥物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁和托吡酯)被認(rèn)為是較安全可靠的抗癲癇藥物。亞裔人群中，人白細(xì)胞抗原的B-1502基因型較常見，使用卡馬西平增加了皮疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腦腫瘤患者的癲癇發(fā)病率較高，但預(yù)防性抗癲癇治療的有效性尚不明確。10%～25%的腦腫瘤患者在術(shù)后1周發(fā)生癲癇，但術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物治療的相關(guān)問題仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聲明，不推薦腦腫瘤患者預(yù)防性使用抗癲癇藥物治療；指出術(shù)前預(yù)防抗癲癇藥物治療患者，若術(shù)后1周內(nèi)沒有癲癇發(fā)作，應(yīng)盡早停用抗癲癇藥物[25]。而對(duì)于術(shù)前有癲癇史的患者，術(shù)后常規(guī)使用抗癲癇藥物治療3～6個(gè)月后緩慢停藥，若仍有癲癇發(fā)作，則應(yīng)繼續(xù)使用抗癲癇藥物治療[26]。

臨床治療中，抗癲癇藥物與化療藥物之間存在一定的相互作用。經(jīng)典的抗癲癇藥物(如苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉)均為EIAEDs，可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶，可能使化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、紫杉烷類藥物、環(huán)磷酰胺、類固醇皮質(zhì)激素等)代謝增加，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)化療藥物的血藥濃度不足。伊立替康的代謝和清除受到EIAEDs的影響，國(guó)外研究者將惡性膠質(zhì)瘤患者分為伊立替康聯(lián)合EIAEDs組和伊立替康聯(lián)合非EIAEDs組，發(fā)現(xiàn)前者伊立替康藥物最大耐受劑量是后者的兩倍[27]。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)癲癇患者而言，順鉑、長(zhǎng)春新堿、阿霉素可能減少卡馬西平的活性。長(zhǎng)春新堿也可能降低苯妥英鈉的血藥濃度，同樣，順鉑、阿霉素可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。苯妥英鈉使用率較高，但與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)往往較嚴(yán)重，如皮疹、嗜睡、頭暈、胸悶、多毛癥，其中Stevens-Johnson綜合征最嚴(yán)重[28]?？R西平是治療癲癇部分性發(fā)作較有效的一線藥物，具有骨髓抑制作用，化療時(shí)需嚴(yán)密觀察。近年來，替莫唑胺作為一種化療藥物，用于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，目前沒有發(fā)現(xiàn)其與EIAEDs藥物存在相互作用。與傳統(tǒng)EIAEDs相比，大多數(shù)新一代抗癲癇藥物(左乙拉西坦、加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、噻加賓、唑尼沙胺等)對(duì)P450酶無影響，故越來越多地用于腦膠質(zhì)瘤患者的抗癲癇治療[29]。

2.2手術(shù)治療 當(dāng)腦膠質(zhì)瘤患者合并頑固性癲癇時(shí)，單純的抗癲癇藥物治療通常療效不佳，可選擇手術(shù)治療[30]。手術(shù)切除癲癇病灶可使80%的GRE患者達(dá)到無癲癇發(fā)作[31-32]。研究表明，從術(shù)后的癲癇控制情況而言，腦膠質(zhì)瘤全切除優(yōu)于次全切除[33-34]，大部分GRE患者行腦膠質(zhì)瘤全切除術(shù)后無癲癇發(fā)作。目前，臨床癲癇外科手術(shù)技術(shù)的應(yīng)用大大提高了GRE患者術(shù)后癲癇的控制率。臨床研究顯示，腫瘤切除聯(lián)合杏仁核、鉤回選擇性切除和(或)顳葉前部皮質(zhì)切除有利于控制顳葉膠質(zhì)瘤患者的癲癇[35]。

一項(xiàng)針對(duì)322例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)患者存在術(shù)前頑固性癲癇發(fā)作；術(shù)后，90%以上的患者癲癇癥狀消失或明顯改善；并認(rèn)為癲癇發(fā)作病史短，手術(shù)病灶全切除對(duì)于癲癇控制有一定意義[36]。實(shí)施手術(shù)時(shí)，在安全可行的情況下，應(yīng)遵循最大限度地切除腫瘤及異常放電病灶，同時(shí)保證神經(jīng)功能完整性的原則。為避免顱腦功能區(qū)受損，在圍手術(shù)期采取影像學(xué)輔助檢查技術(shù)，既可以保證手術(shù)有效性，又能夠降低神經(jīng)功能受損風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。此外，郭韜等[39]利用神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)前定位出病灶及腦功能區(qū)，設(shè)計(jì)出手術(shù)入路和腫瘤切除范圍，術(shù)中利用神經(jīng)導(dǎo)航指引病灶及功能區(qū)位置和邊界，在切除腫瘤的同時(shí)有效保護(hù)了神經(jīng)功能。術(shù)中聯(lián)合超聲檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)的殘余腫瘤進(jìn)行再次切除能夠最大限度地切除膠質(zhì)瘤和致病灶，從而有效控制術(shù)后癲癇的發(fā)生。華剛等[40]研究表明，不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的癲癇發(fā)病率不同。對(duì)于不同級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)治療時(shí)，需要采取的治療原則也不盡相同，由于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者腫瘤的惡性程度低，不會(huì)短時(shí)間大量增殖而影響生命安全，手術(shù)原則以控制癲癇發(fā)病率為主，故應(yīng)采取癲癇的外科手術(shù)治療原則而非膠質(zhì)瘤手術(shù)治療原則。

手術(shù)治療對(duì)于GRE患者有效且必要，術(shù)前需要對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，從而決定具體手術(shù)原則及方式。手術(shù)過程中，應(yīng)結(jié)合適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)輔助檢查技術(shù)切除膠質(zhì)瘤和致病灶，盡可能在切除腫瘤的同時(shí)保護(hù)神經(jīng)功能，從而改善患者預(yù)后，提高患者的生命質(zhì)量。

2.3放療 2019年我國(guó)頒布的《成人彌漫性膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇臨床診療指南》[41]明確提出，放療與化療均可減少癲癇發(fā)作，特別是放療。研究表明，LGG患者放療后，磁共振成像未見腫瘤縮小，但癲癇發(fā)病率顯著降低[42]。此外，放療可以殺滅或抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存期。放療通常采用6～10 mV直線加速器，常規(guī)分割外照射，LGG患者放療的總劑量可達(dá)45～54 G。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺同步輔助化療已成為成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

對(duì)于不能手術(shù)切除癲癇病灶的腦膠質(zhì)瘤患者以及伴有藥物難治性癲癇頻發(fā)發(fā)作的患者，放療有助于控制其癲癇。目前上述治療的原理尚不完全明確，其可能的病理生理機(jī)制是輻射降低癲癇神經(jīng)元的活性，并改變腦膜瘤瘤周微環(huán)境，增加苯二氮受體密度。伽馬刀對(duì)LGG患者癲癇發(fā)作的短期控制安全有效，但長(zhǎng)期療效尚不明確[43]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，放療可使彌漫性腦膠質(zhì)瘤合并難治性癲癇患者得到顯著和持久的獲益[44]。

腦膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，行全切除術(shù)仍不能保證徹底切除膠質(zhì)瘤病灶及其周圍腫瘤細(xì)胞，術(shù)后放療通過殺滅或抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，能夠提高患者總生存率，減少癲癇發(fā)作。此外，因病情原因無法切除癲癇病灶的腦膠質(zhì)瘤患者，通過放療也能獲得相對(duì)持久的療效。因此，膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后放療十分必要，目前已成為膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.4化療 化療指通過化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。化療應(yīng)在最大范圍安全切除腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行，并于術(shù)后盡早采用最大耐受劑量進(jìn)行足量、足療程治療。為減少耐藥性的發(fā)生，通常選擇不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。研究表明，化療能夠延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期及總生存期，特別是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者[45]。

替莫唑胺對(duì)控制腦膠質(zhì)瘤患者的癲癇發(fā)作有一定的潛在作用。在接受替莫唑胺化療的104例GRE患者中，約40%的患者癲癇發(fā)病率顯著降低[46]。另有研究表明，替莫唑胺化療使腦膠質(zhì)瘤患者癲癇發(fā)作頻率減少50%～60%，其中20%～40%的患者癲癇得到完全控制[47]。研究提出，與未使用替莫唑胺LGG患者相比，術(shù)后接受替莫唑胺藥物治療的LGG患者癲癇發(fā)生率較低[48]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，高風(fēng)險(xiǎn)LGG患者應(yīng)選擇包括化療在內(nèi)的輔助治療，可行替莫唑胺單藥化療、替莫唑胺同步放化療或丙卡巴肼(Procarbazine)+洛莫司汀(Carmustine)+長(zhǎng)春新堿(Vincristine)化療，即PCV化療方案[6]。對(duì)于伴有1p/19q聯(lián)合缺失的患者，可優(yōu)先進(jìn)行化療，推遲放療時(shí)間。此外，在抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物聯(lián)合使用過程中，應(yīng)注意兩者的相互影響，兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意優(yōu)化治療方案，合理選擇并調(diào)整化療藥物或抗癲癇藥物的使用劑量，做到個(gè)體化治療，盡可能減少化療藥物與癲癇藥物的相互影響。

目前，對(duì)腦膠質(zhì)瘤的藥物治療以化療為主，不同化療藥物根據(jù)物理化學(xué)特性、細(xì)胞周期特異性及作用特點(diǎn)可分為多種，且化療藥物的毒副作用相對(duì)較大，在用藥時(shí)尤其是序貫聯(lián)合化療時(shí)必須充分了解患者病情、癲癇藥物治療史及患者耐受情況，以制訂最合理的聯(lián)合用藥方案，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間(無腫瘤生長(zhǎng))、提高患者生活質(zhì)量(無癲癇發(fā)作)的目的。

3 小 結(jié)

癲癇發(fā)作是腦膠質(zhì)瘤患者較常見的臨床表現(xiàn)之一，可在原發(fā)損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重腦組織的病理損傷及神經(jīng)生化改變，加重患者病情，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[49-50]。GRE的治療通常需要聯(lián)合手術(shù)治療及藥物治療。需要注意的是，使用抗癲癇藥物控制癲癇癥狀時(shí)需監(jiān)測(cè)藥物的血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度及時(shí)合理地調(diào)整藥物劑量，盡量避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，新型抗癲癇藥治療腦膠質(zhì)瘤的獲益仍有待評(píng)估，同時(shí)新的腦膠質(zhì)瘤治療方法仍在探索中。腦膠質(zhì)瘤患者的抗癲癇治療仍需臨床工作者的不斷歸納、總結(jié)以及進(jìn)一步規(guī)范。相關(guān)指南的制訂也需要更多大樣本、前瞻性研究結(jié)論的理論支持。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和研究的進(jìn)一步深入，未來將有更加成熟、嚴(yán)格的治療方案應(yīng)用于臨床，以為GRE患者提供更有效的治療。