陳 功

兒童胰腺疾病發(fā)病率不高，長(zhǎng)期以來(lái)其診治經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)源于成人。然而，兒童胰腺疾病有其自身特點(diǎn)：第一，慢性胰腺炎多與遺傳因素有關(guān)；第二，兒童胰腺Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)損傷者部分可保守治療；第三，上皮源性胰腺高度惡性腫瘤較少；第四，胰島細(xì)胞移植存活率高；第五，胰腺先天畸形、高胰島素血癥、胰母細(xì)胞瘤等兒童期發(fā)病率較高疾病值得關(guān)注。本文旨在對(duì)兒童胰腺疾病外科診治情況進(jìn)行初步梳理。

一、胰腺先天畸形

異位胰腺是最常見(jiàn)的先天性胰腺畸形，發(fā)生在胚胎腸管、胰腺旋轉(zhuǎn)分化過(guò)程中，或由異位多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)。異位胰腺可發(fā)生于胃、空腸、回腸、食管、腸系膜及肝臟等部位，病理上根據(jù)胰島組織、腺泡、導(dǎo)管的有無(wú)分為四種類(lèi)型，其中Ⅰ型具備相對(duì)完整的胰腺組織。有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)異位胰腺的比例為0.55%～13.7%，而外科報(bào)道該比例僅為0.18%～5.3%，且85%的異位胰腺患者并無(wú)臨床癥狀[1]。異位胰腺以梗阻、出血為常見(jiàn)的臨床癥狀，此外異位胰腺致腸套疊、炎癥甚至惡變也偶有報(bào)道。手術(shù)中對(duì)無(wú)癥狀異位胰腺的處理是極具爭(zhēng)議的問(wèn)題。中老年患者發(fā)現(xiàn)異位胰腺時(shí)常伴有臨床癥狀，因此超聲內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)異位胰腺后多采用內(nèi)鏡黏膜下剝除。兒童手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的異位胰腺有引起并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者認(rèn)為：當(dāng)異位胰腺直徑>1.5 cm且不影響主要手術(shù)時(shí)，建議采取腔鏡或開(kāi)放手術(shù)切除，然而這一觀點(diǎn)尚未得到廣泛認(rèn)可[2]。

環(huán)狀胰腺在兒童期發(fā)病的主要原因是消化道梗阻，常合并染色體畸形或多發(fā)畸形。當(dāng)胰腺組織疏松包裹十二指腸時(shí)，其發(fā)病時(shí)間可延遲至成年。環(huán)狀胰腺常伴發(fā)胰腺分裂，約1/3的患者可發(fā)生慢性胰腺炎，累及腹側(cè)或背側(cè)胰腺。胰管測(cè)壓時(shí)50%以上患者存在異常，少數(shù)患者合并胰膽合流異常[3]。合并十二指腸梗阻患者可行開(kāi)放或腔鏡下十二指腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)，也有內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療十二指腸隔膜合并環(huán)狀胰腺的個(gè)案報(bào)道，然而，單純內(nèi)鏡治療對(duì)于十二指腸外部梗阻的患者效果不理想。部分患者行側(cè)側(cè)吻合術(shù)后仍會(huì)發(fā)生胰管擴(kuò)張以及胰腺炎癥，后期需行十二指腸鏡副乳頭或乳頭切開(kāi)術(shù)、支架植入術(shù)。部分患者由于菱形吻合導(dǎo)致十二指腸乳頭嚴(yán)重變形致逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)插管困難。環(huán)狀胰腺患者成年后多因膽道、胰腺并發(fā)癥而復(fù)診，部分患者存在惡變可能。

二、急性胰腺炎

兒童急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)容易誤診和漏診。腹痛、淀粉酶或脂肪酶超過(guò)正常值3倍、存在影像學(xué)變化是AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而3歲以下的患者中只有約29%存在腹痛，45%～85%的患者存在嘔吐，疼痛放射到背部者僅占所有兒童患者的1.6%～5.6%[4]。CT檢查可判斷胰腺可疑壞死及疾病進(jìn)展，胰腺炎發(fā)病后72～96 h是最佳的掃描時(shí)間段[5]。發(fā)病24 h內(nèi)，血清脂肪酶水平高于正常值7倍提示預(yù)后不良；綜合脂肪酶、血鈣、白細(xì)胞等參數(shù)水平可判斷胰腺炎的嚴(yán)重程度[5]。

急性胰腺炎早期液體復(fù)蘇非常重要，兒童發(fā)病早期補(bǔ)液速率可為通常速率的1.5～2倍。近年有學(xué)者主張?jiān)贏P患者可耐受的情況下早期逐漸恢復(fù)進(jìn)食，而無(wú)需等到所有酶學(xué)指標(biāo)正常。AP患者口服不耐受或發(fā)病72 h達(dá)不到喂養(yǎng)量時(shí)，可行鼻胃管或鼻空腸管喂養(yǎng)。鼻胃管和鼻空腸管喂養(yǎng)在提供營(yíng)養(yǎng)的效果上并無(wú)差別，部分兒童會(huì)出現(xiàn)鼻胃管無(wú)法耐受[6]。在無(wú)全身感染、膽管炎或懷疑感染性胰腺壞死的情況下，不必常規(guī)使用抗生素。膽源性胰腺炎是常見(jiàn)外科急癥，合并重癥膽管炎患者應(yīng)于24 h內(nèi)行ERCP；其他情況的膽管炎或膽道梗阻，部分可在24～48 h內(nèi)緩解，因此ERCP可選擇在發(fā)病48～72 h后進(jìn)行[7]。輕度胰腺炎未合并膽管炎時(shí)無(wú)需行ERCP。對(duì)于膽源性胰腺炎患者，初次入院30 d內(nèi)切除膽囊可降低短期再次入院及結(jié)石梗阻復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。急性胰腺炎合并感染、CT檢查顯示壞死組織占胰腺50%，出現(xiàn)器官衰竭或病情惡化的患者具有相對(duì)手術(shù)指征。胰腺清創(chuàng)后封閉式引流、開(kāi)放填充引流以及閉式?jīng)_洗引流聯(lián)合術(shù)后灌洗是三種常用的手術(shù)方法，其中單純封閉式引流術(shù)后復(fù)發(fā)可能性較大；開(kāi)放引流可敞開(kāi)小網(wǎng)膜囊，縫合小網(wǎng)膜于皮膚或單純開(kāi)放腹腔，用避免粘連的敷料填塞創(chuàng)面，保留小網(wǎng)膜囊通道，每2～3天清創(chuàng)1次，直至壞死組織全部清除[9]。在清除胰腺壞死組織的基礎(chǔ)上可插入多根雙腔引流管，閉合小網(wǎng)膜囊腔后反復(fù)進(jìn)行術(shù)后灌洗。近年也有兒童采用腹腔鏡外引流、內(nèi)鏡內(nèi)引流、經(jīng)背部腹膜后引流等方法的報(bào)道。目前開(kāi)放清創(chuàng)、引流仍是手術(shù)治療急性胰腺炎胰腺壞死和感染的標(biāo)準(zhǔn)方法。

三、慢性胰腺炎

約30%的急性胰腺炎將發(fā)展為急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(每年發(fā)作2次或總共發(fā)作3次，每次腹痛癥狀發(fā)作間隔≥1個(gè)月) 和慢性胰腺炎，部分患者可直接發(fā)展為慢性胰腺炎[10]。慢性胰腺炎患者早期主要表現(xiàn)為腹痛，10歲時(shí)內(nèi)分泌功能不全的累積風(fēng)險(xiǎn)為1.3%，兒童慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病時(shí)更易發(fā)生低血糖或昏迷。多數(shù)患者在成年后才出現(xiàn)內(nèi)分泌和外分泌異常(中位年齡分別為29歲和38歲)[11]。近年來(lái)該病的遺傳因素受到了廣泛關(guān)注，文獻(xiàn)報(bào)道其相關(guān)基因的突變率為36%～73%，約65.2%患者存在一個(gè)或多個(gè)基因突變[12]。胰腺分裂、環(huán)狀胰腺、胰膽合流異常、胰管括約肌功能障礙等解剖因素也是導(dǎo)致慢性胰腺炎的重要原因。影像學(xué)檢查是診斷慢性胰腺炎的重要手段，磁共振胰膽造影(magnetic resonance cholangiopancrealography,MRCP)聯(lián)合促胰液素可清晰顯示胰管，CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)胰管及其分支狹窄、擴(kuò)張、充盈缺損或鈣化，胰腺慢性炎癥可累及鄰近脾-腸系膜靜脈，形成血栓。其外分泌障礙可在影像學(xué)表現(xiàn)尚不明顯時(shí)出現(xiàn)。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影可用于解決部分膽道原發(fā)病、先天性胰膽管解剖異常、胰腺導(dǎo)管破裂以及胰管結(jié)石、胰管狹窄等疾病。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)可發(fā)現(xiàn)兒童胰腺的微小病變。汗液氯離子檢測(cè)有助于鑒別胰腺囊性纖維化。

為減少胰腺炎發(fā)作頻率、緩解疼痛，針對(duì)慢性胰腺炎的不同病變部位及胰管形態(tài)可采取不同的引流或切除方式。單純的腹腔神經(jīng)叢松解或內(nèi)臟大神經(jīng)切斷在兒童中報(bào)道較少，且不能維持長(zhǎng)期療效。對(duì)于胰管內(nèi)結(jié)石或局部胰管狹窄患者，可體外震波碎石后通過(guò)ERCP取石并放置支架，但其遠(yuǎn)期療效尚存在爭(zhēng)議。主胰管明顯擴(kuò)張(胰管直徑5～7 mm)的患者，可采取Frey手術(shù)(貼近門(mén)靜脈和膽管切除胰頭，敞開(kāi)擴(kuò)張胰管全長(zhǎng))或Puestow手術(shù)(胰體、胰尾部擴(kuò)張胰管去頂，切除胰尾部)引流，F(xiàn)rey手術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可同時(shí)切除胰頭鈣化或腫塊。對(duì)于無(wú)胰管擴(kuò)張的單純胰頭部腫塊，可行whipple手術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、保留幽門(mén)的胰十二指腸切除術(shù)及局部腫塊切除后胰管空腸吻合術(shù)。成人方面的研究顯示，保留十二指腸的胰頭部切除和胰管空腸吻合術(shù)具有并發(fā)癥少、疼痛緩解率高的優(yōu)點(diǎn)。兒童患者的療效尚不明確。有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童患者僅行局部胰腺切除、引流的長(zhǎng)期失敗率可達(dá)50%，對(duì)于兒童患者疼痛緩解的效果也缺乏大樣本報(bào)道[13]。

全胰腺切除-自體胰島移植(total pancreatectomy with islet autotransplantation，TPIAT) 可用于藥物和內(nèi)鏡干預(yù)失敗、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降、阿片類(lèi)藥物依賴(lài)、多發(fā)小胰管擴(kuò)張或彌漫性胰腺硬化的兒童慢性胰腺炎患者。手術(shù)的主要目的是減輕疼痛和改善生活質(zhì)量。TPIAT需要切除胰腺、重建膽管引流、重建胃腸道，同時(shí)經(jīng)門(mén)靜脈自體胰島移植。胰腺剝離過(guò)程中縮短缺血時(shí)間有利于保存胰島細(xì)胞活性，而保留脾臟動(dòng)、靜脈可能會(huì)導(dǎo)致胰腺缺血時(shí)間延長(zhǎng)，因此有學(xué)者建議同時(shí)切除脾臟[14]?；剌斠葝u需監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈壓力，應(yīng)注意避免血栓形成。門(mén)靜脈壓力過(guò)高時(shí)也可將多余的胰島放置在腹膜腔或網(wǎng)膜。移植后90%的患者疼痛可緩解，40%以上的患者可擺脫對(duì)胰島素的依賴(lài)，年齡較小的患者手術(shù)效果相對(duì)較好。部分患者術(shù)后胰島功能喪失，6個(gè)月后需要再次接受移植[15]。

四、胰腺損傷

胰腺損傷發(fā)生率在腹部重要臟器損傷中排名第四，主要原因是腹部被直接撞擊引發(fā)胰腺、脊柱相互擠壓。按照是否損傷主胰管以及損傷累及胰腺的部位分為5級(jí)，部分患者可合并十二指腸、脾臟、肝臟損傷。Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)胰腺損傷為局部胰腺撕裂，通常可保守治療，具體治療措施與急性胰腺炎類(lèi)似。Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)胰腺損傷，其主胰管損傷的判斷有時(shí)非常困難，CT或MRCP檢查診斷主胰管損傷的準(zhǔn)確率均低于50%[16]，ERCP檢查診斷主胰管損傷的準(zhǔn)確率在90%以上，因其為有創(chuàng)操作，應(yīng)用受到一定限制。成人主胰管損傷通常建議手術(shù)，兒童主胰管損傷的治療存在爭(zhēng)議。如胰腺損傷同時(shí)伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或合并多臟器損傷，可行局部修補(bǔ)、引流術(shù)或行部分胰腺切除術(shù)；當(dāng)胰頭部嚴(yán)重?fù)p傷合并十二指腸嚴(yán)重?fù)p傷(損傷達(dá)周徑75%)，初次手術(shù)可僅止血，完成膽道、胰管引流及十二指腸憩室化，待患者病情相對(duì)穩(wěn)定1～2周后，二期行胰頭及十二指腸切除術(shù)，并擇期重建消化道[17]；而對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的單發(fā)胰腺損傷患者，手術(shù)常被用于解決胰周積液伴發(fā)的嚴(yán)重腹脹、胰腺假性囊腫等后期并發(fā)癥。 通過(guò)ERCP放置支架橋接斷裂胰管也有不少成功的報(bào)道。但需要指出的是：胰腺高級(jí)別損傷患者后期常發(fā)生胰腺體尾部萎縮以及胰管狹窄，約50%患者可因慢性胰腺炎等并發(fā)癥反復(fù)入院治療。

五、胰腺腫瘤

兒童胰腺惡性腫瘤發(fā)生率約為0.018/100 000，其中以低齡患者的胰腺母細(xì)胞瘤和青少年實(shí)性假乳頭狀瘤最為常見(jiàn)。除了這些外分泌上皮源性腫瘤外，胰腺腫瘤還包括脂肪肉瘤、淋巴瘤和畸胎瘤等非上皮腫瘤以及胰島素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤和胃泌素瘤等內(nèi)分泌腫瘤。國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是兒童胰腺惡性腫瘤的最常見(jiàn)類(lèi)型，占比35.1%。

1. 高胰島素血癥：患者出生后早期發(fā)現(xiàn)低血糖相關(guān)癥狀，胰島素水平增高，需持續(xù)輸注葡萄糖，應(yīng)考慮先天性高胰島素血癥。組織學(xué)上將該病分為彌漫性和局灶性，病灶形態(tài)常不規(guī)則，直徑2～10 mm。ABCC8和KCNJ11基因的隱性和顯性突變?cè)诨颊咧凶顬槌Ｒ?jiàn)，部分高胰島素血癥可合并Beckwith-Wiedemann綜合征。18氟-左旋多巴PET/CT(18F-DOPA-PET/CT)檢查可對(duì)胰腺局灶性病變行術(shù)前相對(duì)定位，但精準(zhǔn)術(shù)前定位及準(zhǔn)確的冰凍病理診斷仍困擾著臨床。首先，18F-DOPA-PET/CT檢查會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果；其次，影像學(xué)上局灶病變常不明確；如果活檢標(biāo)本較小，病灶形狀不規(guī)則，即使做冰凍病理切片有時(shí)也難以判斷[18]。

對(duì)于二氮嗪、生長(zhǎng)抑素等藥物治療無(wú)效的患者，局灶病變可根據(jù)其部位，選擇保留主胰管的胰頭部腫瘤切除術(shù)或胰腺體、尾部切除術(shù)。對(duì)于彌漫性病變患者，需要在病理指導(dǎo)下行開(kāi)放或腹腔鏡胰腺大部切除甚至全胰腺切除術(shù)(切除95%～98%的胰腺，僅保留十二指腸和膽總管夾角內(nèi)少量胰腺組織)。彌漫性病灶術(shù)前葡萄糖補(bǔ)充速率有助于擬定胰腺切除范圍[19]。

2. 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤：是一種低級(jí)別惡性腫瘤，很少轉(zhuǎn)移，與胚胎卵巢發(fā)育可能存在某種聯(lián)系，多見(jiàn)于女性?xún)和?平均年齡14歲)。26%～34%胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤位于胰腺頭部，66%～74%位于體部和尾部。兒童患者總生存率為97.5%，約15%的腫瘤表現(xiàn)出局部侵襲性。這類(lèi)患者常因發(fā)現(xiàn)腹部腫塊就診，影像學(xué)上與胰母細(xì)胞瘤易混淆。實(shí)性假乳頭狀瘤鈣化發(fā)生率約1/3，而胰母細(xì)胞瘤鈣化常見(jiàn)于腫瘤外周，呈點(diǎn)狀、簇狀或曲線(xiàn)狀分布，鈣化發(fā)生率約為48%；實(shí)性假乳頭狀瘤出血發(fā)生率低，多見(jiàn)瘤內(nèi)血管，而胰母細(xì)胞瘤內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)60%。對(duì)于高度懷疑實(shí)性假乳頭狀瘤患者，如條件允許可直接手術(shù)剝除或切除。

3. 胰腺母細(xì)胞瘤：發(fā)病率約為0.004/100 000，多見(jiàn)于10歲以下兒童，偶見(jiàn)于成人，男性略多于女性。目前認(rèn)為該腫瘤源于胚胎發(fā)育第8周胰腺腺泡細(xì)胞的胚胎始基，多見(jiàn)于胰腺頭部。Horie等根據(jù)起源部位將胰腺母細(xì)胞瘤分為兩類(lèi)：腹側(cè)/右側(cè)腫瘤不含胰島細(xì)胞，無(wú)鈣化，預(yù)后較好；背側(cè)/左側(cè)腫瘤有鈣化，包含胰島細(xì)胞，預(yù)后略差。部分胰母細(xì)胞瘤與Beckwith-Wiedemann綜合征相關(guān)；少數(shù)腫瘤分泌活性激素，可導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征及抗利尿激素異常相關(guān)癥狀。甲胎蛋白還可用于診斷及隨訪(fǎng)中判定有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。順鉑和阿霉素組成的PLADO方案常用于術(shù)前無(wú)法切除腫瘤的化療及術(shù)后的鞏固治療；伊立替康和長(zhǎng)春新堿對(duì)一線(xiàn)化療無(wú)效的患者可能有效。胰母細(xì)胞瘤5年總體生存率約為66%，復(fù)發(fā)率較高，血管侵犯是復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

胰母細(xì)胞瘤惡性程度較高，原則上應(yīng)直接切除或化療后根治性切除，并盡量保持切緣陰性。幽門(mén)是否保留及胰腺中段病灶切除范圍的選擇仍存在一定爭(zhēng)議。胰十二指腸切除術(shù)中保留幽門(mén)，患者術(shù)后胃腸道功能和營(yíng)養(yǎng)狀況良好，可避免發(fā)生傾倒綜合征和吻合口潰瘍。然而，是否保留幽門(mén)對(duì)術(shù)后近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率及術(shù)后病死率并無(wú)影響。中段胰腺切除術(shù)，近端封閉，遠(yuǎn)端Roux-en-Y胰管空腸吻合術(shù)可一定程度保護(hù)胰腺內(nèi)、外分泌功能。臨床研究提示：行擴(kuò)大的左側(cè)胰腺切除術(shù)可使糖尿病發(fā)生率增加9倍，外分泌不足發(fā)生率增加3倍。胰管引流重建時(shí)，胰腺導(dǎo)管-空腸黏膜端端吻合術(shù)與胰腺外膜-腸管全層縫合術(shù)后發(fā)生胰漏的比例相近。

4. 其他少見(jiàn)腫瘤：神經(jīng)嵴細(xì)胞向胰腺的遷移可導(dǎo)致副神經(jīng)節(jié)瘤及胰腺內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤可直接轉(zhuǎn)移到胰腺。胰腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤主要見(jiàn)于新生兒或幼童，早期發(fā)現(xiàn)的患者首選手術(shù)切除。兒童胰腺的胃泌素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤等內(nèi)分泌腫瘤，一旦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。

六、胰腺移植

兒童TPIAT操作簡(jiǎn)單，可反復(fù)進(jìn)行?？崭寡?、口服糖耐量試驗(yàn)、糖化血紅蛋白檢測(cè)可監(jiān)測(cè)胰腺術(shù)后內(nèi)分泌功能，而脂肪瀉、體重下降及胰酶補(bǔ)充劑量可協(xié)助判斷胰腺的外分泌功能。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，對(duì)于給予最大量藥物治療后仍反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖、出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病患者或先前已因?qū)嶓w器官異體移植使用免疫抑制劑，以及慢性胰腺炎后期生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響者，可考慮胰腺器官移植或胰島細(xì)胞移植。前文已簡(jiǎn)要介紹了TPIAT，而兒童胰腺器官移植常作為多器官聯(lián)合移植的一部分出現(xiàn)，胰腎聯(lián)合移植為最常見(jiàn)組合形式。移植的胰腺可置于髂窩，門(mén)脈血管與髂動(dòng)靜脈吻合，連帶的十二指腸則吻合于膀胱或腸管。胰腎聯(lián)合移植術(shù)后患者90 d生存率明顯優(yōu)于單獨(dú)胰腺移植。胰島素依賴(lài)型糖尿病且腎小球?yàn)V過(guò)率<20 mL/min的患者多選擇胰腎聯(lián)合移植；出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的低血糖、意識(shí)不清的患者可單獨(dú)胰腺器官或胰島細(xì)胞移植；腎功能暫時(shí)正常而血糖控制不佳的患者可先行腎移植后再行胰腺移植；部分囊性纖維化患者晚期可行肝胰聯(lián)合移植。兒童終末期糖尿病少見(jiàn)，胰腺器官移植相對(duì)較少。