地里呼瑪爾·吐魯洪，李欣芳綜述，王少華審校

0 引 言

乳腺癌目前已成為全球第一大威脅女性健康的癌癥類型。2020年最新的癌癥統計結果顯示，女性中新發(fā)乳腺癌276 480例，占女性癌癥的30%，死亡率為22%[1]。同時，乳腺癌的治療手段也伴隨著專業(yè)領域知識的不斷革新而快速向個體化、綜合性、全方位方向演進。其中，HR+/HER2-型的乳腺癌患者占總群體的絕大多數，并且這部分患者普遍表現為對內分泌治療的高反應性，因此內分泌治療的個體化勢在必行。本文就乳腺癌內分泌治療的發(fā)展作一綜述。

1 乳腺癌內分泌治療的發(fā)展歷程

乳腺癌內分泌治療的歷史淵源可追溯到19世紀末期蘇格蘭醫(yī)師Beatson率先實施的經雙側卵巢全切治療絕經前晚期乳腺癌患者的案例報道，該術式獲得了30%的臨床緩解率[2]。1963年他莫昔芬以避孕藥的身份問世，到20世紀70年代初期開始作為抗腫瘤藥物進行臨床試驗研究，隨后便成為了內分泌治療的標準藥物。20世紀90年代，隨著生產技術的革新與進步，第三代芳香化酶抑制劑逐漸走進人們視野，為HR+乳腺癌患者提供了良好的治療途徑。21世紀初，氟維司群首先在內分泌治療后進展的晚期乳腺癌患者中取得了良好的效益，隨后成為了進展后乳腺癌患者的首選治療藥物。誠然內分泌治療措施取得了喜人的階段性成果，但也有某些患者出現了內分泌治療原發(fā)或繼發(fā)性藥物抵抗的現象。為延長內分泌治療反應時間，減緩疾病的進展，靶向治療時代逐步開啟。PI3K-AKT-mTOR抑制劑，CDK4/6抑制劑，HDAC抑制劑等使得內分泌單藥時代走向了靶向聯合時代。

2 經典內分泌治療

2.1 卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)隨著對內分泌激素來源及作用方面認識的不斷深入，腎上腺素及雌激素的臨床應用逐步得到肯定，臨床試驗證明腎上腺切除可使部分晚期乳腺癌患者獲益。隨后Charles等[3]報道，經雙側腎上腺切除術后的晚期乳腺癌患者的臨床緩解率為32%(23%～46%)。之后人們逐漸認識到下丘腦-垂體軸的作用方式及對人體內分泌系統的調控作用，并開創(chuàng)了第三種試驗性內分泌治療方法——腦垂體切除。1955年Luft通過實驗驗證該治療方法可取得和雙側子宮附件摘除或雙側腎上腺切除相近的成效。隨后，雙側卵巢切除術作為經典的降低雌激素水平的方法，慢慢被絕經前乳腺癌患者所接受。而腎上腺、腦垂體切除術因副作用大，逐漸為時代所丟棄。

總而言之，上述術式旨在設法將絕經前乳腺癌患者的激素水平維持在絕經后的水平，從而降低乳腺癌的復發(fā)和轉移風險。至此，OFS作為即安全又高效的手段，成為了絕經前乳腺癌患者內分泌治療選擇之一。OFS包括手術、放療、藥物等三個方面。前兩者因種種原因在臨床實踐中逐漸被摒棄，藥物療法因其溫和型及有效性慢慢成為主流。眾所周知，下丘腦—垂體—卵巢軸(HPO軸)通過精密的調控機制，控制人體的生長發(fā)育及生殖功能。所謂的卵巢去勢藥物，即促黃體激素釋放激素(LH-RH)類似物可以和垂體細胞膜上的GnRH受體結合，同時負性調控下丘腦的功能，繼而引起雌激素水平下降，以此達到卵巢去勢的目的。此類藥物的典型代表為戈舍瑞林，于20世紀末應用于絕經前晚期乳腺癌患者的治療。1998年有研究證實了在保證安全性、依從性、耐受性的前提下，戈舍瑞林可獲得與手術切除卵巢效果相當的客觀有效率[4]。隨著對ER表達水平與內分泌治療療效關系的深入認識，以及對患者復發(fā)風險評估的細化，多項針對絕經前HR+/HER2-乳腺癌患者OFS聯合內分泌治療的研究逐漸明確了該治療方案在不同人群中的獲益，進一步推進了乳腺癌的精準治療。

2.2 選擇性雌激素受體調節(jié)劑——ER阻滯劑他莫昔芬(Tamoxifen, TAM)、托瑞米芬(Toremifene)、氯米芬(Clomiphene)及雷洛昔芬(Raloxifene)這一類藥物與雌激素結構類似，可競爭性地與雌激素受體結合，從而有效抑制雌激素誘導的癌細胞DNA合成及腫瘤細胞增殖。

TAM于1963年作為避孕藥問世，到20世紀70年代初開始作為抗腫瘤藥物進行試驗研究。1983年有研究首次報道TAM可改善術后乳腺癌患者預后，降低復發(fā)轉移率及死亡風險[5]。1986年TAM獲批作為HR+乳腺癌輔助內分泌治療的基本藥物之一。21世紀初，Albain等[6]研究顯示對于ER+、淋巴結陽性晚期乳腺癌患者，輔助化療結束后，序貫應用TAM可使復發(fā)率與死亡率降低，臨床獲益明顯優(yōu)于TAM單藥組。隨后于2007年出版的NCCN指南也提到了這一觀點。2013年，有英國學者報道，適當延長TAM治療療程也可降低患者的復發(fā)率及死亡率，如連續(xù)用藥10年而非5年[7]。2014年版指南中也更新了延長他莫西芬治療有助于改善患者預后的內容。與之類似，托瑞米芬在絕經前乳腺癌患者中的應用也取得了卓越療效，并有相關臨床試驗證明托瑞米芬較TAM有更低的致子宮內膜增厚的可能性。需要指出的是，針對其他ER阻滯劑類藥物進行的臨床試驗尚相對不足，故其有效性有待驗證。

2.3 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)AIs通過滅活芳香化酶抑制雌激素合成。從化學結構及作用特點上可將AIs分為非甾體類和甾體類，前者包括第一代氨魯米特，第二代法曲唑、蘭特隆和第三代來曲唑、阿那曲唑；甾體類包括第一代睪內酯、第二代福美斯坦和第三代依西美坦，后者于1997年應用于臨床。阿那曲唑、來曲唑和依西美坦等AIs對雌激素的相對抑制強度依次為90%、95%、75%，并且對腎上腺皮質激素代謝的影響微乎其微，同時在體內有較長的半衰期。在AIs同類比較的研究中不難發(fā)現甾體類與非甾體類對于患者生存狀況的影響并無明顯差異。Smith等[8]和Goss等[9]研究均證實了這一結論。2018年，De Placido等[10]研究報道了絕經后早期乳腺癌患者中兩種輔助內分泌治療模式和阿那曲唑、來曲唑、依西美坦3種AI類藥物的療效差異。該臨床研究共包括6個治療組，前三組為阿那曲唑、來曲唑和依西美坦分別治療5年策略，后三組為TAM使用2年后分別序貫三種AIs治療3年。在中位隨訪60個月后，5年無病生存率(disease free survival, DFS)在各組之間并無統計學差異，進一步驗證了該結論。

進一步深究發(fā)現，絕經前、后乳腺癌的治療理念亦有所不同。Howell等[11]研究隨訪10年結果顯示，5年AI療效較5年TAM治療可明顯改善患者的無病生存，降低復發(fā)風險，因此確立了AI作為絕經后早期乳腺癌患者的標準治療方案。隨后Thurlimann等[12]同樣得出該觀點。因而中國臨床腫瘤學會(Chinese society of clinical oncology, CSCO)指南上建議絕經后患者在行初始輔助內分泌治療時優(yōu)先選擇AI 5年治療方案。而對于那些初始治療時為絕經前，治療過程中確認為絕經后狀態(tài)的患者，在治療期間換用AI治療2～5年是可行的[13]。總之，對于絕經后早期HR+乳腺癌患者，AIs類藥物是第一選擇，并且適當延長內分泌治療于高風險患者而言可提高臨床獲益。相比較而言，對于絕經前HR+乳腺癌患者，卵巢去勢加內分泌治療是比較重要的治療手段。Francis等[14]研究分析了TAM單藥、TAM+OFS以及依西美坦+OFS三個治療組的療效差異。8年中位隨訪結果顯示，三個治療組DFS率分別為78.9%、83.2%和85.9%，OFS聯合方案顯著使患者8年臨床獲益提高了2.8%(88.4%vs91.2%)。另外，Francis等[15]研究得出，OFS+依西美坦相比OFS+TAM明顯改善患者DFS (HR=0.72,P=0.0002)。因此對于年齡<35歲，腋窩淋巴結轉移數目≥4枚，組織學3級的患者，OFS聯合AI是可優(yōu)先考慮的治療手段。

2.4 選擇性雌激素受體調節(jié)劑——ER調節(jié)劑作為一類新的雌激素受體下調劑類抗乳腺癌治療藥物，氟維司群于2002年經美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準率先在美國上市，適用于抗雌激素療法治療后無效、病情進展或絕經后HR+轉移性晚期乳腺癌的解救治療。是TAM治療失敗后唯一被證明有效的雌激素受體拮抗劑。DNA活化因子1(DNA activated factor 1, DNA-AF1)的結合參與腫瘤細胞的通路活化。而TAM雖能拮抗雌激素對AF2的作用，但無法抑制AF1和雌激素受體二聚體的形成，因此在二聚體形成后通過共AF1作用，導致了下游通路的激活。故TAM有抑制作用和部分激動作用。而氟維司群直接作用于ER，可同時阻斷AF1和AF2，在抑制二聚體形成的同時阻斷和降解ER，從而阻斷了雌激素信號通路的轉導。因此氟維司群對雌激素受體無部分激動作用，是一類具有高度專一性的雌激素受體下調劑。2017 年，Robertson等[16]公布其Ⅲ期臨床試驗結果，相比于AIs，氟維司群延長HR+晚期乳腺癌患者無遠處轉移生存期 (progression-free survival，PFS)的效果更顯著。因此，FDA得以批準氟維司群作為初治HR+晚期乳腺癌的一線治療之選。2016年，眾多晚期乳腺癌患者開始得益于氟維司群與各類靶向藥物的聯合使用。

3 內分泌聯合靶向治療

3.1 PI3K-AKT-mTOR抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中參與信號轉導的多個分子可作為控制癌癥、免疫及血栓形成等過程的關鍵藥物靶點。同時，該通路的異常激活可導致諸如乳腺癌、肝癌、鼻咽癌及食管癌等多種癌癥類型的發(fā)生。針對PI3K-AKT-mTOR信號通路中明星分子所研發(fā)的靶向調控藥物目前正處于各自相應的實驗室或臨床研究階段，用以論證其對人體惡性腫瘤的有效性及安全性。PI3K信號通路的激活由細胞表面特異性受體介導，經EGF、shh、IGF-1、胰島素和CaM等分子活化的PI3K緊接著磷酸化激活下游Akt分子，活化的Akt分子沿通路將信號進一步下傳至mTORC1、CREB以及BCL-2等來調節(jié)細胞的生長、分化、增殖及遷延等生理學過程。據多篇文獻報道，該通路是HR+乳腺癌中最常見的突變通路，此通路的過度活化與內分泌耐藥的發(fā)生密不可分。多項針對該通路的實驗性靶向藥物治療使患者的預后情況獲得了顯著改善，為AI治療后無反應或出現疾病進展的ER+晚期乳腺癌提供了更多治療選擇，抑制PI3K信號通路的異常激活是乳腺癌抗雌激素治療的重要機制。阿培利司(Alpelisib)是一款α特異性PI3K抑制類口服小分子制劑，Rugo等[22]對比該藥物聯合氟維司群及氟維司群單藥組發(fā)現聯合療法可顯著延長患者PFS (11 mvs5.7 m)。此外，抑制PI3K下游AKT分子也是治療的一個重要靶點。Jones等[23]對比氟維司群聯合Capivasertib(AZD5363，一種高選擇性口服小分子AKT抑制劑)與氟維司群單藥(+安慰劑)的藥效差異發(fā)現，聯合組較安慰劑組(PFS:10.3 mvs4.8 m， OS: 26 mvs20 m)顯著改善了患者預后。另外，mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的異常調控也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切聯系。20世紀末，Bachelot等[24]將有AIs用藥史的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者分為單藥他莫昔芬組和他莫昔芬+依維莫司組。結果顯示后者無進展生存期(8.6 mvs4.5 m)明顯延長，臨床獲益率(61.1%vs42.1%)也顯著提高。Baselga等[25]結果顯示，在既往接受過來曲唑或阿那曲唑治療并于1年內復發(fā)的患者，與依西美坦單藥組相比，依維莫司+依西美坦組的mPFS明顯延長(11.0 mvs4.1 m)；客觀緩解率(12.6%vs1.7%)和臨床獲益率(51.3%vs26.4%)也顯著提高。因此對于甾體類芳香化酶抑制劑治療后復發(fā)的乳腺癌患者依維莫司+依西美坦聯合療法可作為該類群體后續(xù)治療的優(yōu)選參考方案。

3.2 CDK4/6抑制劑細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)也是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與細胞周期蛋白(Cyclin)協同作用，實現對細胞周期不同時相的推進和轉化，發(fā)揮細胞周期引擎作用[28]。近年來，CDK4/6抑制劑在晚期HR+乳腺癌患者中的治療效果日益凸顯。自2015年開始，Palbociclib(帕博西林)，Ribociclib(瑞博西尼)和Abemaciclib(?，斘髂?等CDK4/6抑制劑相繼問世，使得該藥物在晚期HR+乳腺癌患者中的治療效果日益凸顯。

Finn等[29]在對比帕博西林聯合來曲唑與來曲唑單藥藥效時發(fā)現：在ER+/HER-絕經后晚期乳腺癌患者初始治療中，聯合組顯著延長了患者生存期(PFS: 24.8 mvs14.5 m, HR=0.58,P<0.000 001)。2019年Tripathy等[30]結果顯示，瑞博西尼+TAM或非甾體AI可顯著改善絕經前晚期乳腺癌患者的總生存率(overall survival，OS)(HR=0.71,P=0.00973)。瑞博西尼+氟維司群能顯著延長總人群和亞組患者OS，死亡風險降低了28%。Slamon等[31]研究證實氟維司群聯合瑞博西尼組PFS顯著優(yōu)于對照組(中位PFS:20.5 mvs12.8 m，HR=0.593，95% CI: 0.480～0.732;P= 4.10×10-7)。此外，Slamon等[31]研究首次證實了CDK4/6抑制劑聯合氟維司群于新發(fā)進展期乳腺癌及新輔助/輔助內分泌治療>12個月復發(fā)的患者中的療效及安全性。針對另一個CDK4/6抑制劑?，斘髂崴龅腉oetz等[32]試驗中，研究者們得出結論：相比于AI類+安慰劑組，AI類+?，斘髂峤MPFS顯著延長(28.18 mvs14.76 m，HR=0.540,P<0.001)，客觀緩解率(objective response rate, ORR)顯著提高(61.0%vs45.5%,P=0.003)。Sledge等[33]指出?，斘髂?氟維司群治療組較氟維司群單藥組可以延長OS(46.7 mvs37.3 m)。這一實驗同樣說明了氟維司群+CDK4/6抑制劑聯合療法在晚期乳腺癌中的成效。2019年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，主要針對中國患者的MONARCH plus研究分析結果揭曉，該結果首次證實了非甾體AI或氟維司群聯合?，斘髂嵩谥袊颊咧械男в?。

總結上述實驗結果可得出結論：CDK4/6抑制劑的靶向作用聯合內分泌治療有效率不亞于化療，且由于內分泌治療相對溫和，在保證患者耐受性及用藥依從性的前提下可以有效延長患者的臨床獲益時間，相比大劑量化療藥引起的各類不良反應及反復住院為病人帶來的心理與經濟壓力，其優(yōu)越性不言而喻。

3.3 HDAC抑制劑組蛋白的乙?；秸{控作為表觀遺傳調控的經典方式，是近年來新興的抗腫瘤研究的熱門領域。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通過去除組蛋白賴氨酸(Lys)殘基上的乙?；鶃砀淖儼械鞍椎暮呻姾闪考翱臻g結構，進而改變目標基因的空間構象，以此調控基因的轉錄表達。HDAC抑制劑可促進抑癌基因和促凋亡基因的蛋白表達，抑制腫瘤細胞生長，還能廣泛調節(jié)多種與腫瘤耐藥和轉移相關，以及與腫瘤微環(huán)境中免疫相關的信號通路活性。恩替司他(Entinostat)是一種選擇性HDAC抑制劑，可上調ERα和芳香化酶基因的表達，恢復細胞對非甾體類AI的敏感性。Yardley等[36]研究結果顯示，依西美坦+恩替司他組患者較依西美坦+安慰劑組患者中位PFS延長(4.3 mvs2.3 m, HR=0.73,P=0.036),中位OS也有一定程度提高(28.1 mvs19.8 m，HR=0.59,P=0.036)。中國自主研發(fā)的西達本胺(Chidamide)已完成Ⅲ期臨床試驗，Jiang等[37]對比了365例至少接受過1次內分泌治療復發(fā)或進展的絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中西達本胺+依西美坦與安慰劑+依西美坦的療效。中位隨訪13.9個月后，結果顯示中位PFS在聯合西達本胺組明顯改善(7.4個月vs3.8個月，HR=0.75,P=0.033)。在上述研究成果的基礎上，2019年末NMPA批準西達本胺+AIs用于HR+/HER2-經內分泌治療后復發(fā)或出現疾病進展的局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。

4 結 語

乳腺癌內分泌治療從無到有，開創(chuàng)了該領域非手術治療的新一輪革命，為患者在與癌癥作斗爭的一路上保駕護航，成為乳腺癌輔助及新輔助治療中不可或缺的一部分。尤其對于HR+/HER2-型這一乳腺癌群體而言，內分泌治療是其抗爭病痛、重獲健康的一大利器。伴隨而來的難題是，內分泌治療耐藥的現狀卻無時無刻不在困擾著臨床工作者。為擺脫耐藥的命運，越來越多的靶向藥物或在處于基礎探索階段，或在歷經臨床實驗的重重考驗，在積極探索耐藥機制的同時，努力挖掘逆轉耐藥的可能性，尋求發(fā)現全新治療靶點的契機?，F如今，CDK4/6抑制劑，PI3K/AKT/mTOR抑制劑和HDAC抑制劑的應用越來越成熟，不僅為乳腺癌患者帶來了新的希望，同時也為內分泌時代跨向靶向時代創(chuàng)造了無限可能。