沈杰芳 雍雅智 吳雪梅

肺癌是目前我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，目前肺腺癌比例逐年升高，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitors，EGFR TKIs）藥物開啟了肺腺癌治療新篇章，一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）及三代TKIs等雖明顯改善患者無病生存期，四代TKIs藥物目前仍在研發(fā)中，三代奧希替尼耐藥后如何尋求更好的治療方案，進一步延長無病生存期（progression-free survival，PFS）已成為迫切需要解決的問題，是臨床醫(yī)生不斷探索的方向，對于多發(fā)轉(zhuǎn)移患者局部放療及介入治療的收益較小，傳統(tǒng)化療副作用較大，且停用TKIs藥物后甚至出現(xiàn)快速反彈進展，因此本研究通過觀察患者三代靶向藥物耐藥后進一步聯(lián)合化療及血管靶向藥物的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療效果優(yōu)于停用三代靶向藥物，僅給予化療聯(lián)合血管靶向治療，觀察組副作用并未明顯增加，值得臨床聯(lián)合應用。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2018年1月—2020年1月入住呼吸病院奧希替尼靶向耐藥患者30例，病理類型為肺腺癌，經(jīng)過單光子發(fā)射型計算機斷層掃描顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）檢查確診有肝臟、骨、腎上腺等多發(fā)轉(zhuǎn)移，MRI檢查除外顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者，無手術(shù)及放療明顯指征，無出血傾向、無高血壓及蛋白尿等化療及血管靶向治療禁忌證。東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～2分，預計生存期＞3個月，所有患者均經(jīng)艾德基因公司外周血高通量測序檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因，均存在T790M耐藥突變。其中男性20例，女性10例；年齡25～75歲，中位年齡約45歲；經(jīng)倫理學委員會通過，簽署知情同意書。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

培美曲塞選用四川匯宇制藥有限公司（海玥）；國藥準字H20173301；0.5 g/盒，0.5 g/m2，每3周1次，4～6周期；順鉑選用江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司（諾欣），國藥準字H20040813；30 mg/6 mL，75 mg/m2，每3周1次，4～6周 期；卡 鉑 選 用百時美施貴寶（中國）投資有限公司（伯爾定）；國藥準字H20110231；150 mg:15 mL/支，AUC5，每3周1次，4～6周期；貝伐珠單抗選用上海羅氏制藥有限公司（安維?。?；國藥準字S20120069；100 mg/4mL，7.5 mg/kg，每3周1次，維持治療至不可耐受副反應；奧希替尼選用阿斯利康公司（泰瑞莎）；國藥準字J20180027；80 mg/片，每天1次，口服，維持治療至不可耐受不良反應。

表1 30例肺腺癌T790M突變患者一般資料（例）

表2 觀察組與對照組有效率對比

隨機分組入組，其中觀察組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗+奧希替尼；對照組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗。經(jīng)葉酸片、維生素B12、地塞米松化療前預處理，并予止吐、保肝等處理，患者出現(xiàn)不可耐受胃腸道反應及腎功能不全時，按AUC5卡鉑計算公式計算劑量更換卡鉑進一步化療，骨轉(zhuǎn)移患者每3周予1次唑來膦酸靜脈滴注；同時全程給予癌痛規(guī)范化治療。

1.3 研究指標及隨訪

按照RECIST1.1實體瘤療效評價標準對腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移灶進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD以及疾病進展（progressive disease，PD）[2]；以患者治療前后CT、SPECT檢查結(jié)果對比，CR指所有靶病灶均完全消失；PR為靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較縮小大于30%；SD是介入PR與PD之間；PD為靶病灶最長徑之和與治療前比較增大20%以上，或出現(xiàn)1個或者多個新發(fā)病灶；治療有效率為CR率+PR率。隨訪至2020年7月31日，30例納入人群隨訪率100%得到最終結(jié)果,無失訪人群。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料表示為（n，%），采用Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

所有患者均完成4周期以上化療，其中結(jié)果：觀察組有1例出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移PD，1例病灶穩(wěn)定無明顯變化SD，其余13例病灶獲得有效控制控制PR，無CR病例；對照組有2例出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移PD，1例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移PD，2例病灶穩(wěn)定無明顯變化SD，PR 10例，無CR病例。觀察組總體有效率86.67%優(yōu)于對照組66.67%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 不良反應分析

觀察組有3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，2例出現(xiàn)腎功能異常；對照組1例出現(xiàn)肝功能異常，2例出現(xiàn)腎功能異常，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義。其余胃腸道反應惡心、嘔吐、腹瀉，以及骨髓抑制、心肌酶學改變等毒副反應無明顯差別，兩組患者均未出現(xiàn)明顯心電圖Q-T延長，轉(zhuǎn)氨酶異常未超過正常值3倍，肌酐升高未超過130 μmol/L，肌酐清除率＞45 mL/min無需調(diào)整使用劑量。

3 討論

EGFR T790M突變患者后線治療相當棘手，第三代EGFRTKIs奧希替尼被設計為與EGFR激酶結(jié)合位點C797共價結(jié)合[3]，因此該突變可導致奧希替尼與EGFR的共價結(jié)合活性喪失[4]。此外，奧希替尼獲得性耐藥的機制還可能是EGFR靶點丟失、BIM缺失、EGFR及其磷酸化蛋白表達顯著下降、新發(fā)突變（C797S、Leu792、P794S、G796R、L718Q、KRAS等[5-6]）、旁路信號途徑激活、出現(xiàn)MET、SFK高度擴增、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）向小細胞肺癌轉(zhuǎn)換等等[7-9]。傳統(tǒng)化療效果不佳，穩(wěn)定期較短，特別是腦轉(zhuǎn)移患者進展更加迅速，多部位轉(zhuǎn)移患者放療收益小，目前較前沿的免疫治療于EGFR突變患者的治療獲益情況尚不明朗，可能增加其毒副作用，醫(yī)療費用昂貴。第四代靶向藥物仍在研發(fā)中，以靶向C797S突變型EGFR，如EAI045、JBJ04-125-02以及Brigatinib等[10]；BAFR V600E[11]抑制劑恩考芬尼可抑制MEK磷酸化，可克服奧希替尼耐藥，尚未在臨床普及；c-MET抑制劑卡馬替尼仍處于小鼠動物實驗階段。肺癌進一步診治遭遇瓶頸。根據(jù)肺癌生物學特征選擇個體化治療方案已成為新的研究方向[12]。

培美曲塞對于肺腺癌化療有一定優(yōu)勢，于整個治療期間以及最后使用21 d內(nèi)不可停用葉酸片，肌酐清除率＞45 mL/min無需調(diào)整使用劑量，順鉑使用過程中需注意水化。貝伐珠單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細胞表面血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VGF）受 體（KDR和Flt-1）相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導致血管內(nèi)皮細胞增殖和新生血管的生成。貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療腦、骨轉(zhuǎn)移的IV期肺腺癌患者療效顯著[13]。奧希替尼是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體（外顯子19缺失、T790M和L858R）不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。口服奧希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學活性的代謝產(chǎn)物（AZ5104和AZ7550，約占原形化合物的10%左右），其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。在細胞培養(yǎng)和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（外顯子19缺失、T790M/外顯子19缺失、L858R和T790M/L858R）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個動物種屬（小鼠、大鼠和猴）的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型（外顯子19缺失；PC9）臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結(jié)果一致。EGFR-TKIs有抑制肺腺癌骨轉(zhuǎn)移骨吸收作用，而且能顯著改善患者的病理性骨折[14]。

當奧希替尼靶向耐藥后，重新組織活檢送病理檢測并進一步行基因檢測相當重要，也許現(xiàn)階段無較好的替代藥物，但有利于新靶點藥物的臨床研發(fā)。本研究顯示多信號通路聯(lián)合抑制惡性腫瘤方法可行，可發(fā)揮更好的治療效果，TKIs入腦劑量較穩(wěn)定，能夠更好控制惡性腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。故我院觀察對照化療聯(lián)合血管靶向及TKIs進一步控制惡性腫瘤，比停用TKIs單用化療及血管靶向效果更佳，且副作用可控，值得臨床應用。杜豆等[7]體外研究結(jié)果顯示奧希替尼耐藥細胞株對紫杉醇、吉西他濱敏感性增高，而對培美曲塞敏感性無變化，對化療耐藥有一定指導意義，仍需多樣本病例來驗證。隨著更多的臨床靶向聯(lián)合治療藥物的研發(fā)上市，晚期肺腺癌的治療方式越來越多，可進一步提高患者的生存治療、延長患者的生存時間。

綜上所述，EGFR T790M突變肺腺癌患者奧希替尼耐藥后的治療相當棘手，多種治療方案收獲甚微，多藥聯(lián)合治療可能有一定的治療效果，需要嚴密監(jiān)測其不良反應發(fā)生率，期待更長的穩(wěn)定期及維持治療期，期待更多的檢測及治療手段來攻克目前的臨床困境。