奉 強, 常 波, 何 冰, 張小玲

(1.成都師范學院 a. 化學與生命科學學院 b. 功能分子結構優(yōu)化與應用四川省高校重點實驗室，四川 成都 611130)

呱啶為N-雜六元飽和化合物，衍生物種類繁多，是一類重要的有機化工中間體，在藥物工業(yè)應用廣泛。研究人員通常在呱啶環(huán)氮原子上或3-/4-位進行取代衍生，已成功開發(fā)眾多呱啶藥物，如局麻藥物[1]、抗組胺藥[2]、止痛藥[3]、止瀉藥、治療II型糖尿病[4-5]、抗逆轉錄病毒藥物aplaviroc類似物及帕金森藥等[6-7]。此外，芳基哌啶在抗菌藥物方面還表現(xiàn)出良好的應用前景[8]。

近年來,研究人員開展了基于呱啶衍生物的新藥，尤其是抗腫瘤藥物的創(chuàng)制探索[9-10]。為改善藥物分子的理化性質，通常會在芳基呱啶衍生物苯環(huán)上引入氯原子，如在苯基引入3-位氯原子(Scheme1，7)。

Scheme 1

合成該類化合物一般采用鈀碳催化加氫還原方法。本文以廉價的呱啶化合物N-Boc呱啶-4-甲醇(1)和間氯芐氯(3)為原料；1經Swern 氧化得到N-Boc呱啶-4-甲醛(2)；3與三苯基膦反應得到膦鎓鹽(4)；2與4經Wittig反應得到成烯產物(5)；5經鈀碳加氫、氯化氫-二氧六環(huán)溶液作用下脫Boc保護基反應得到目標化合物4-(3-氯苯乙基)呱啶鹽酸鹽(7, Scheme 1)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Mercury-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6和CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1200型高效液相質譜儀[色譜柱：Kinete C18柱(100 mm×4.6 mm×2.6 μm)流動相：A相為乙腈，B相為0.05%TFA/水溶液，流速1 mL/min；檢測波長214 nm；柱溫40 ℃]。

鈀碳(干鈀碳，含量為10%)、鈀碳(含水量50%，鈀含量5%)、二氯化鈀，國藥上?；瘜W試劑公司；氫氧化鈀、氧化鉑、N-Boc呱啶-4-甲醇、三苯基膦、間氯芐氯，分析純，上海畢得醫(yī)藥公司；草酰氯，分析純，北京伊諾凱科技有限公司；其余試劑均為分析純，成都科龍化工試劑公司。除二氯甲烷經氫化鈣以及四氫呋喃經金屬鈉除水處理外，其余皆無須處理直接使用。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的2 L四頸圓底燒瓶中放入強磁力攪拌子和500 mL干燥的二氯甲烷，瓶口裝上干燥管、恒壓滴液漏斗和-80 ℃低溫溫度計。一次性加入71.5 g(0.563 mol)新蒸草酰氯后，將混合體系冷至-60～-70 ℃，滴加二甲亞砜110 g(1.41 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢(20 min)，劇烈攪拌20 min ；滴加N-Boc呱啶-4-甲醇75 g(0.349 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢(20 min)，劇烈攪拌20 min；于-50 ℃滴加三乙胺190 g(1.88 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢，保溫20 min；撤去冷浴，自然升溫至0 ℃。將混合體系倒入1 L冰水中，攪拌，分液，水相用二氯甲烷300 mL萃取，合并有機相，用純水洗滌，真空干燥，減壓蒸除溶劑得265.1 g，收率88%。

(2)4的合成

在2L單頸圓底燒瓶中加入138 g(0.6 mol)三苯基膦，64 g(0.4 mol)間氯芐氯和600 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌使其溶解；氮氣保護，回流反應3 h，其間體系析出大量白色不溶固體。趁熱過濾，濾餅依次用50 mLN,N-二甲基甲酰胺和100 mL乙醚洗滌，于60 ℃真空干燥5 h得4146.0 g。產品不必純化，直接用于下一步反應

(3)5的合成

將264.0 g(0.30 mol)和4135.0 g(0.34 mol)溶解干燥的900 mL四氫呋喃中，氮氣保護下，將混合體系冷卻至0 ℃，分批加入氫化鈉14.8 g(60%分散在礦物油中，0.37 mol)，加畢，撤去冷浴，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜(TLC監(jiān)測)。將反應物倒入500 mL冰中，攪拌至冰融化后加入500 mL冷石油醚，繼續(xù)攪拌30 min;濾去不溶物，濾液分液得到有機相，濾餅用100 mL冷石油醚洗滌，水相用300 mL石油醚萃取，合并所有有機物，減壓除去溶劑得淡黃色油狀液體；劇烈攪拌下，將油狀液體分散于800 mL冷石油醚中，攪拌30 min；過濾，濾餅用100 mL冷石油醚洗滌，合并濾液和洗液，真空除溶得淡黃色油狀液體(5)74.3 g，收率77%。

(4)6的合成

將572.0 g(0.224 mol)和干鈀碳7.0 g(含10%鈀)加入600 mL 1,4-二氧六環(huán)中，分別用氮氣和氫氣置換3次，在氫氣氛圍中進行加氫反應4 h(TLC監(jiān)測)。濾除鈀碳，濾液減壓蒸除溶劑得油狀液體(6)69.6 g，收率96%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.43～7.20(m, 4H), 3.72(d,J=12 Hz, 2H), 3.28(t,J=10.2 Hz, 2H), 2.60(t,J=6.6 Hz, 2H), 1.83(m, 2H), 1.49(m,4H), 1.42(m, 1H), 1.39(s, 9H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 159.73, 130.88, 129.60, 128.50, 127.96, 125.26, 124.41,79.87, 47.68, 36.61, 35.83, 32.65, 29.28, 18.81; MS(EI)m/z: 324.2{[M+H]+}。

(5)7的合成

將667.2 g(0.208 mol)溶解在750 mL二氧六環(huán)中，冰鹽浴冷卻至0 ℃，緩慢滴加4 mol/L的氯化氫二氧六環(huán)溶液250 mL，滴畢，撤去冰浴，自然升溫至室溫，攪拌下反應16 h(TLC檢測)。減壓過濾，濾餅用300 mL無水乙醚洗滌后自然干燥10 min，于40 ℃真空干燥4 h得白色固體747.0 g，收率87%， LC-MS檢測純度為96.6%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.03(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.33～7.17(m, 4H), 3.21(d,J=12.0 Hz, 2H), 2.78(t,J=10.2 Hz, 2H), 2.64(dd,J=24.0 Hz, 6.6 Hz, 4H), 1.83(t,J=5.8 Hz, 2H), 1.47(d,J=6.0 Hz, 2H), 1.29(m, 1H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 154.73, 140.98, 139.62, 135.06, 129.41, 128.50, 127.96, 79.67, 36.61, 35.83, 32.65, 18.84; MS(EI)m/z: 224.1{[M+H]+}。

合成7時，文獻方法一般以乙醇作溶劑，經鈀碳催化加氫完成反應[11-13]。但實驗中發(fā)現(xiàn)，反應順利得到目標化合物5后，不能得到預期化合物6，只能得到6和6的脫氯混合物。為此，本文探究化合物5加氫合成化合物6的工藝條件。通過考察不同的催化劑、不同溶劑對反應產物的影響，最終篩選出最佳條件為：以二氧六環(huán)為溶劑，含量10%干鈀碳催化加氫，室溫下反應3 h。

5中碳碳雙鍵的還原，最常用的方法就是在極性溶劑(常為甲醇或乙醇等質子性溶劑)中加氫反應。故選用實驗室中常用鈀碳催化劑(5%鈀碳，含水量為50%)，考察不同催化劑用量和不同質子性溶劑中催化加氫情況，結果得到加氫和脫氯的混合產物，結果見表1。由表1可知，反應一旦發(fā)生，就有加氫和脫氯產物生成，而不會只發(fā)生單一的加氫不脫氯反應。其原因可能是碳碳雙鍵與苯環(huán)共軛，增加了碳碳雙鍵的穩(wěn)定性進而降低了其加氫活性，使得與芳環(huán)共軛碳碳雙鍵加氫時苯環(huán)上的碳氯鍵也發(fā)生了加氫脫氯。

表1 催化劑用量和溶劑對6收率的影響

以乙醇作溶劑，考察不同催化劑對反應產物的影響，結果見表2。由表2可知，以乙醇作溶劑，不同催化劑對6的收率有較大影響。在6種鈀催化劑中，反應均給出不可忽視含量的脫氯產物(脫氯產物與加氫脫氯產物之和)。其中相對較好的是含量10%的干鈀碳，加氫目標物6的收率達到近50%(No.4)。可能是氫氧化鈀活性太高，6的收率僅有26%，多數(shù)發(fā)生了脫氯反應(No.6)。雖然換用二氧化鉑和鉑碳催化氫化能達到較多加氫不脫氯產物的結果(No.7、 No.8)，但其相對較高的價格對反應經濟性有不利影響。

表2 催化劑類型對6收率的影響

由于其它鈀催化劑催化加氫效果不如含量10%干鈀碳，因此重點考察了10%干鈀碳在多種有機溶劑中的催化效果，結果見表3。由表3可知，在含量10%干鈀碳催化下，5在眾多溶劑中反應，幾乎都能發(fā)生加氫和脫氯的反應，尤其在乙酸乙酯中，脫氯的反應產物遠多于加氫產物(No.6)。但以1,4-二氧六環(huán)作溶液，加氫反應相對容易發(fā)生，并且?guī)缀鯖]有檢測到加氫脫氯反應產物的存在(<1%, No.12)。

表3 不同溶劑對6收率的影響

為此，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，進一步考察含量10%干鈀碳催化劑的用量及反應時間對6收率的影響，結果見表4。由表4可知，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，含量5%和10%干鈀碳作催化劑，加氫反應都能順利進行，得到加氫產物6為主產物的實驗結果(No.4、 No.6、 No.7)，隨著反應時間的延長，脫氯產物逐漸增加(No.3、 No.4和No.7、 No.8)。

表4 催化劑用量和反應時間對6收率的影響

以N-Boc呱啶-4-甲醇和間氯芐氯為起始原料，經Swern 氧化、Wittig反應、鈀碳催化加氫等反應合成了藥物中間體4-(3-氯苯乙基)呱啶鹽酸鹽，反應總收率達到56%，產物純度高達96.6%。通過對關鍵步驟加氫反應進行條件優(yōu)化，篩選了一條合成7的廉價途徑，為該中間體的放大生產提供了參考。