魏志云，于穎潔，賀亞琴

山西省疾病預(yù)防控制中心，山西太原 030012

PM2.5（particulate matter）也稱為可吸入顆粒物，其來(lái)源廣泛成分復(fù)雜，是我國(guó)城市空氣的主要污染源[1]。我國(guó)生態(tài)環(huán)境部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)一半以上的地級(jí)以上城市的空氣質(zhì)量超標(biāo)，城市PM2.5的平均濃度是36μg/m3，PM2.5污染引起的健康危害十分嚴(yán)峻[2]。腦卒中（stroke）又稱中風(fēng)或者腦血管意外，是一種短時(shí)間內(nèi)快速發(fā)生的腦血管疾病。在一些中低收入的國(guó)家里，越來(lái)越多的年輕人受到卒中的影響，并且以缺血性腦卒中更為常見(jiàn)[3]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者1 100多萬(wàn)，每年新發(fā)腦卒中患者240多萬(wàn)，每年死于腦卒中的患者達(dá)110多萬(wàn)[4]。

目前已有研究證實(shí)卒中的發(fā)病死亡與PM污染之間存在相關(guān)性[5]。但腦卒中是一種異質(zhì)性較高的疾病，國(guó)內(nèi)外關(guān)于二者相關(guān)性仍存異議，在歐美等西方國(guó)家中，不同地區(qū)和時(shí)期PM2.5暴露對(duì)卒中及其亞型的影響各不相同，而在以我國(guó)為代表的亞洲人群中，長(zhǎng)期和短期PM2.5暴露導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)要高于出血性卒中。該文通過(guò)對(duì)PM2.5暴露和腦卒中的流行病學(xué)資料進(jìn)行綜述，以獲得兩者之間的相關(guān)性。

1 短期PM2.5暴露對(duì)腦卒中的影響

近年來(lái)，采用分層病例交叉設(shè)計(jì)和時(shí)間序列等方法來(lái)探索PM2.5暴露短期效應(yīng)的研究越來(lái)越多，但PM2.5暴露與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的證據(jù)仍模棱兩可。雖然有某些證據(jù)支持空氣污染與缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，但也有報(bào)道認(rèn)為二者之間的關(guān)系尚不明確。以色列古里安大學(xué)健康科學(xué)系的Sade等[6]采用病例交叉設(shè)計(jì)的方法研究了卒中與PM2.5短期暴露之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在<55歲受試者中，缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高，并與卒中發(fā)生當(dāng)天的PM2.5濃度有關(guān)，相關(guān)性在較低濃度的暴露范圍內(nèi)更明顯。值得注意的是，即使在低于美國(guó)國(guó)家環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(20μg/m3)的濃度范圍內(nèi)，PM2.5也與急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[7]。Zhang等[8]采用生態(tài)學(xué)研究設(shè)計(jì)的方法對(duì)48 122例腦血管疾病死亡患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5短期暴露與缺血性、出血性卒中的病死率均相關(guān)，分層分析提示，年齡和性別對(duì)PM2.5對(duì)病死率的影響不顯著。有學(xué)者采用時(shí)間序列分析的方法對(duì)日本東京的短期戶外空氣污染與腦卒中的關(guān)系進(jìn)行研究，通過(guò)分析每日卒中病死率、PM2.5濃度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)雖然當(dāng)天空氣污染物與缺血性卒中和腦出血病死率呈正相關(guān)，但兩種空氣污染物尤其是PM2.5與蛛網(wǎng)膜下腔出血病死率更密切相關(guān)[9]。

也有研究發(fā)現(xiàn)[10]，短期內(nèi)增加PM2.5水平與腦卒中的發(fā)生無(wú)確切的相關(guān)性，但是在部分有基礎(chǔ)病變?nèi)缣悄虿?、慢性阻塞性肺疾患（COPD）等患者中腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Sun等[11]對(duì)美國(guó)5 417例絕經(jīng)婦女開(kāi)展的前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為，PM2.5、PM10的環(huán)境水平與缺血性卒中或缺血性卒中亞型的較高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。西班牙巴塞羅納等地區(qū)的研究均未觀察到PM2.5與缺血性卒中之間的顯著關(guān)聯(lián)[12]。Fisher等[13]綜合考慮了環(huán)境溫度、年齡、吸煙狀況、高膽固醇血癥或阿司匹林使用等因素的混雜作用，也未發(fā)現(xiàn)PM2.5與缺血性腦卒中之間存在正相關(guān)的證據(jù)，但強(qiáng)調(diào)了缺血性和出血性卒中的異質(zhì)性存在。美國(guó)某項(xiàng)由不同種族和地域人群構(gòu)成的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在校正溫度和濕度的影響之后，研究者仍無(wú)法確定PM2.5短期暴露和卒中之間的關(guān)系[14]。在以色列，一項(xiàng)使用衛(wèi)星遙感的監(jiān)測(cè)測(cè)量數(shù)據(jù)作為PM2.5暴露量的研究證實(shí)，缺血性卒中和當(dāng)天PM2.5暴露之間沒(méi)有總體關(guān)聯(lián)，但在分層模型中發(fā)現(xiàn)在那些年齡低于55歲的人群中存在略微顯著的關(guān)聯(lián)[15]。為研究地理和種族差異對(duì)卒中發(fā)病產(chǎn)生的影響，Liu等[16]招募了來(lái)自美國(guó)不同地區(qū)、不同種族的30 239名參與者開(kāi)展的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與農(nóng)村和美國(guó)東南部相比，接觸到更高水平PM2.5的參與者更常居住在城市地區(qū)，調(diào)整溫度和相對(duì)濕度后，PM2.5暴露與卒中及不同亞型之間無(wú)任何關(guān)聯(lián)。

一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)248個(gè)城市8 359 162例腦血管疾病患者進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PM2.5短期暴露與缺血性腦卒中、TIA的住院人數(shù)增加有關(guān)，但與出血性腦卒中無(wú)關(guān)[17]。Liu等[16]對(duì)全國(guó)26個(gè)大中城市的研究結(jié)果不僅支持上述觀點(diǎn)，還提出我國(guó)北方地區(qū)PM與缺血性腦卒中的相關(guān)性強(qiáng)于南方地區(qū)。一項(xiàng)針對(duì)147 624例卒中患者進(jìn)行的按照年齡、性別、室外溫度分層分析后發(fā)現(xiàn)，PM2.5與中風(fēng)發(fā)生率的關(guān)系在不同的溫度水平下有所不同。在室外氣溫高于13.5℃的情況下，短期接觸PM2.5與缺血性及出血性卒中的入院率呈正相關(guān)[18-19]。一項(xiàng)在我國(guó)184個(gè)城市進(jìn)行的時(shí)間序列研究發(fā)現(xiàn)，盡管在PM2.5水平低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)，短期暴露于PM2.5與某些心腦血管疾病尤其是缺血性卒中的住院人數(shù)增加有關(guān)，而與出血性卒中無(wú)任何關(guān)聯(lián)性[20]。北京市針對(duì)63 956例卒中患者的研究也發(fā)現(xiàn)，短期暴露于PM2.5與缺血性卒中的首次入院率之間呈線性關(guān)系，低濃度(<100 g/m3)時(shí)反應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，高濃度時(shí)反應(yīng)更加劇烈。亞組分析表明，不同年齡、性別之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異[21]。某項(xiàng)由272個(gè)代表性城市組成的全國(guó)性時(shí)間序列研究證實(shí)，短期暴露于PM2.5與包括卒中在內(nèi)的多種心肺疾病的病死率增加有關(guān)，我國(guó)的暴露-反應(yīng)關(guān)系系數(shù)低于歐洲和北美的報(bào)道。此外，在PM2.5水平較低或氣溫較高的城市，以及年齡較高或?qū)W歷較低的亞人群中，兩者的聯(lián)系更強(qiáng)[22]。2014—2016年我國(guó)172個(gè)城市200多萬(wàn)例缺血性卒中住院病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)時(shí)間序列研究結(jié)果表明，短期接觸PM2.5、SO2、NO2和CO與缺血性卒中的住院人數(shù)增加有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)性在老年人之間更為緊密[23]。

2 長(zhǎng)期PM2.5暴露對(duì)腦卒中的影響

有研究證實(shí)，在校正混雜因素后，致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著PM2.5暴露劑量的增高而升高。在瑞典哥德堡的兩個(gè)隊(duì)列研究中，1、2、5年P(guān)M2.5、PM10平均暴露量與卒中的發(fā)病率之間接近線性關(guān)系，較長(zhǎng)的暴露時(shí)間導(dǎo)致兩者的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[24]。在一項(xiàng)全國(guó)性的丹麥女護(hù)士隊(duì)列研究中，PM2.5暴露和缺血性卒中的相關(guān)性最強(qiáng)，而出血性卒中似乎與生活方式和高血壓關(guān)系密切[25]。一項(xiàng)在韓國(guó)首爾開(kāi)展的健康居民空氣污染對(duì)心血管疾病的影響研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于高水平的PM2.5與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[26]。而韓國(guó)另一項(xiàng)隊(duì)列研究不僅支持上述觀點(diǎn)顯示，而且還提出65歲以上老年人和肥胖患者更容易受到PM2.5的影響[27]。由23 423名護(hù)士組成的全國(guó)性丹麥護(hù)士隊(duì)列研究中，在排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露和缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，與交通噪聲無(wú)關(guān)。來(lái)自瑞典的由114 758名參與者組成的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)生率與PM2.5、PM10的暴露之間幾乎沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而和來(lái)自交通廢氣排放的炭黑有關(guān)。在英國(guó)倫敦某個(gè)民族多樣化地區(qū)開(kāi)展的顆粒態(tài)空氣污染物與卒中亞型之間的研究并未發(fā)現(xiàn)PM2.5顆粒物污染與卒中或其亞型呈正相關(guān)的證據(jù)。某項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的針對(duì)5 071 956名安大略人開(kāi)展的隊(duì)列研究表明，即使在PM2.5濃度非常低的情況下，卒中與PM2.5之間存在接近線性的相關(guān)性。Sheers H等[28]開(kāi)展的關(guān)于細(xì)顆粒物長(zhǎng)期暴露和卒中風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性的meta研究有新的發(fā)現(xiàn)，該研究納入遍及全球3個(gè)洲1 000萬(wàn)的人口，經(jīng)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)兩者之間的關(guān)聯(lián)性存在地域差異，歐洲和北美洲的人群暴露后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，而在亞洲則異質(zhì)性較高。

我國(guó)阜外醫(yī)院顧東風(fēng)院士研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)全國(guó)15個(gè)省市約12萬(wàn)居民開(kāi)展的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于較高濃度的PM2.5和缺血性、出血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)近似線性關(guān)系。PM2.5每升高10μg/m3，兩種類型卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)依次增加20%和12%[29]。北京大學(xué)胡永華教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)全國(guó)184個(gè)城市約883萬(wàn)次心血管疾病相關(guān)的住院記錄以及每個(gè)城市的PM2.5數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5污染水平增加10μg/m3，缺血性卒中的住院人數(shù)增加0.29%，沒(méi)有觀察到出血性卒中住院風(fēng)險(xiǎn)升高。某項(xiàng)針對(duì)國(guó)內(nèi)48個(gè)大中城市開(kāi)展的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度與卒中不同亞型之間有密切關(guān)聯(lián)。PM2.5的暴露量增加10μg/m3，缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.31%，出血性卒中引起的生命損失年將增加0.23%。PM2.5的濃度、城市溫度、飲酒、紅肉攝入量和適量運(yùn)動(dòng)可能會(huì)改變這種聯(lián)系[30]。某項(xiàng)針對(duì)66 820名65歲以上的香港老年人開(kāi)展的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接觸PM2.5與發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與出血性卒中的關(guān)系尚不清楚[31]。臺(tái)灣的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的短期、中期、長(zhǎng)期暴露與缺血性卒中發(fā)病率之間存在顯著相關(guān)性，并提出PM2.5應(yīng)被視為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[32]。

3 討論

迄今為止，國(guó)外多數(shù)研究支持短期PM2.5暴露與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性的觀點(diǎn)，卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著污染程度的加重而增加，相關(guān)性在較低濃度的暴露范圍內(nèi)更明顯。某些分層分析結(jié)果提示只有在特定種族人群、卒中亞型、受試者合并基礎(chǔ)疾病或季節(jié)時(shí)，才呈現(xiàn)出相關(guān)性。長(zhǎng)期暴露與卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間接近線性關(guān)系，暴露時(shí)間越長(zhǎng)相關(guān)性越強(qiáng)。有部分研究認(rèn)為二者之間的關(guān)聯(lián)證據(jù)不充分，這可能與受試者來(lái)源、樣本量大小、暴露劑量多少、暴露時(shí)間長(zhǎng)短、卒中的錯(cuò)誤分類等相關(guān)。①不同研究者納入的研究對(duì)象和樣本量不同，以住院患者為研究對(duì)象的結(jié)論不能代表該地區(qū)全人群的實(shí)際水平。樣本量越大，越能真實(shí)反映該地區(qū)暴露與卒中之間的關(guān)聯(lián)。②短期空氣污染是指空氣污染的時(shí)間數(shù)天或數(shù)月，一般不超過(guò)1年。有研究證實(shí)暴露-反應(yīng)曲線在PM2.5(<200μg/m3)的低水平下幾乎是平坦的，在高水平下變得陡峭暴露。暴露劑量和時(shí)間是影響二者相關(guān)性的關(guān)鍵因素。③目前大多數(shù)研究PM2.5污染數(shù)據(jù)均來(lái)自氣象監(jiān)測(cè)或其他權(quán)威數(shù)據(jù)，而PM2.5的暴露量應(yīng)該是個(gè)體接觸來(lái)自室外和室內(nèi)的顆粒物的總和。由于這些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤是不可避免的，這可能會(huì)造成不同研究者之間結(jié)果的異質(zhì)性。④PM2.5和卒中之間的關(guān)聯(lián)影響因素不僅與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和地理位置有關(guān)，還可能與濕度、其他環(huán)境污染物，PM2.5的特殊成分及某些未知因素相關(guān)。

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究具有樣本量大、人群代表性好、地區(qū)多樣化等特點(diǎn)，研究結(jié)論能較真實(shí)的反映我國(guó)PM2.5污染與卒中之間的實(shí)際關(guān)聯(lián)。通過(guò)全國(guó)性數(shù)據(jù)，該文證實(shí)了短期和長(zhǎng)期PM2.5暴露均能明顯增加缺血性卒中的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)出血性卒中的效應(yīng)尚無(wú)定論。PM2.5與出血性卒中之間關(guān)聯(lián)的差異可以部分地解釋為PM2.5相關(guān)的心血管效應(yīng)的生物機(jī)制差異，出血性卒中的小樣本量可能會(huì)導(dǎo)致某種關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，糖尿病、高血壓、生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況等因素可能會(huì)混淆二者的聯(lián)系。因此，仍然需要更多的研究，通過(guò)方法標(biāo)準(zhǔn)化、增大樣本量、納入其他顆粒污染物的研究、分層分析等方式提高結(jié)果的可信性，隊(duì)列研究和實(shí)驗(yàn)研究加以補(bǔ)充和證實(shí)，以探索PM2.5污染對(duì)出血性腦卒中發(fā)生的影響。