白銳，謝冰，叢斌，馬春玲，文迪

河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院 河北省法醫(yī)學(xué)重點實驗室 河北省法醫(yī)分子鑒定協(xié)同創(chuàng)新中心，河北 石家莊050017

治療性藥物中毒或死亡的判定一直是毒物鑒定工作者面臨的一個難題。治療性藥物中毒往往導(dǎo)致醫(yī)療機構(gòu)接診率更高并導(dǎo)致醫(yī)療結(jié)局更差[1]。與傳統(tǒng)所關(guān)注的藥物過量中毒不同，治療性藥物中毒還具有多種藥物同時服用的特點。因此，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物之間及其與其他毒物（如乙醇）的暴露模式的探討就成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中毒案件鑒定過程中的重要問題。本文基于國內(nèi)司法鑒定和健康管理機構(gòu)藥物中毒的流行病學(xué)特點，結(jié)合美國毒物控制中心的年度報告，對催眠鎮(zhèn)靜藥（包含鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥）及阿片類鎮(zhèn)痛藥的暴露特點進(jìn)行分析。

1 治療性藥物中毒嚴(yán)重程度的評定

在我國，盡管依據(jù)個別致死案例很難對藥物種類作出統(tǒng)計性評估，但地方醫(yī)院急診科的中毒病例以及司法鑒定部門的中毒死亡案例分析結(jié)果顯示，乙醇、殺蟲劑和藥物（包括合法與非法）中毒位居前列[2]，治療性藥物（合法藥物）以鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)痛藥為主[3]，且抗精神失常藥中毒案例近年來呈上升趨勢[4]。與非藥物中毒的暴露模式不同，治療性藥物中毒可出現(xiàn)1 種藥物或多種藥物中毒的情況。美國2018 年度報告[5]顯示，在涉及1 種毒物中毒的案例中，78.3%為治療性藥物中毒。在我國，治療性藥物中毒案例主要以1 種藥物中毒為主[2]，亦有多藥共服致死案例的報道[6-7]。

目前，國際上關(guān)于治療性藥物中毒尚缺乏統(tǒng)一的評定標(biāo)準(zhǔn)。美國毒物控制中心制定了包括治療性藥物中毒在內(nèi)的幾千種暴露物中毒的判定標(biāo)準(zhǔn)[5]；醫(yī)療機構(gòu)急診科多采用與臨床癥狀相關(guān)的評判標(biāo)準(zhǔn)，如格拉 斯 哥 昏 迷 量 表（Glasgow coma scale）等[4，8]；AYANI等[9]制定了針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中毒嚴(yán)重程度分級的標(biāo)準(zhǔn)。然而與標(biāo)準(zhǔn)選擇同樣重要的是不同鑒定人或醫(yī)生對評價標(biāo)準(zhǔn)的理解和對關(guān)鍵詞定義的把握[10]，因而當(dāng)涉及多藥中毒時，各個藥物與臨床結(jié)局的關(guān)系以及中毒程度的判定是藥物中毒案例判定中亟須解決的問題。

2 流行病學(xué)特點

美國2016 年度報告[11]中的“高頻暴露”是指中、重度及死亡醫(yī)療結(jié)局案例中具有較高暴露頻次的藥物。高頻暴露藥物是毒物鑒定中的重點，而催眠鎮(zhèn)靜藥及鎮(zhèn)痛藥的暴露具有普遍流行及穩(wěn)定性。美國2015—2018 年度報告[1，5，11-12]顯示，中、重度以及死亡醫(yī)療結(jié)局案例中前25 種高頻暴露物質(zhì)以阿片類鎮(zhèn)痛藥、新型催眠鎮(zhèn)靜藥為主。其他研究[8，13-17]結(jié)果也顯示，這些藥物中毒普遍存在并與死亡率間有相關(guān)性。與美國[18]、伊朗[19]的研究相比，我國報道的案例顯示：鎮(zhèn)靜催眠藥（如阿普唑侖、地西泮、艾司唑侖等）和抗精神病藥（如奧氮平、氯氮平、氯丙嗪等）亦為高頻暴露藥物[20-23]；阿片類鎮(zhèn)痛藥并未因疼痛治療的開展而出現(xiàn)濫用[24]，但非阿片類鎮(zhèn)痛藥尤其是復(fù)方制劑卻有中毒致死的報道[25-26]，這與美國年度報告[1，5，11-12]中關(guān)于復(fù)方制劑致死的情況一致。

3 中毒特點

我國鎮(zhèn)痛類藥物致死案例主要涉及非阿片類鎮(zhèn)痛藥[3]。在美國，阿片類藥中毒比例顯著高于中國和日本，根本原因可能在于治療性藥物的濫用[27]。據(jù)報道[27]，美國至少3%的非癌痛成年患者在接受阿片類處方藥的長期治療，男性傾向于非治療目的的濫用，而女性（45～54 歲）更傾向于不合理使用，可能是由于這一群體更容易遭遇骨關(guān)節(jié)炎和肌肉勞損等慢性疼痛，且更容易長期服用高劑量的處方藥物，甚至發(fā)展為使用非法藥物[28]，青少年群體（15～24 歲）也存在為減輕疼痛、追求精神放松而出現(xiàn)不合理使用藥物的沖動[29]。

鎮(zhèn)靜催眠藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥屬于易成癮的精神活性藥物。在美國、中國和日本，鎮(zhèn)靜催眠藥都是急診科最常見的治療藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥最主要的適應(yīng)證是焦慮和睡眠障礙。其中，苯二氮?類藥物的使用存在明確適應(yīng)證和使用周期限制，如老年人不推薦長期使用高劑量的長半衰期藥物（如地西泮、氯硝西泮）。另外，根據(jù)DELL’OSSO 等[30]的分析，苯二氮?類聯(lián)合抗抑郁藥可用于控制嚴(yán)重抑郁的焦慮、失眠癥狀，而對于精神分裂癥、雙向障礙等精神病中的使用卻存在爭議。SCHIFANO 等[31]還指出，扎來普隆、唑吡坦和佐匹克隆同樣存在藥物依賴、濫用和戒斷癥狀，并呼吁人們對這類藥物的安全性應(yīng)提高認(rèn)識。除藥物濫用引起中毒外，鎮(zhèn)靜催眠藥過量中毒還常見于自殺、謀殺及其他違法行為[32]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥非治療性目的使用、鎮(zhèn)靜催眠藥的超標(biāo)使用，及其本身所具有的成癮、依賴特性可能是此類麻醉精神藥品過量中毒的主要原因。

多項流行病學(xué)研究[4，33]顯示，抗精神病藥中毒率呈上升趨勢?？咕癫∷幘哂卸嗍荏w結(jié)合的特點，一代抗精神病藥（如氯丙嗪）具有非常強的阻斷多巴胺、抗膽堿及抗組胺能受體的作用，二代抗精神病藥（如氯氮平）可有效阻斷5-羥色胺2A 受體及關(guān)閉多巴胺2 受體[15]，此類藥超標(biāo)使用（尤其是二代抗精神病藥）可導(dǎo)致運動障礙、代謝綜合征、低血壓、便秘等多種不良反應(yīng)[34]。SHAMEER 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血、心律失常及高血壓是精神病患者30 d 內(nèi)再入院的風(fēng)險因素，精神疾病與心臟代謝疾病可能存在共享遺傳模塊，精神異?；蚍每咕癫∷幨腔颊甙l(fā)生心臟功能異常的危險因素。

4 治療量與藥物協(xié)同作用

精神異常患者具有較高的服毒自殺傾向，而治療性藥物的易獲得性使其成為精神病患者實施自殺行為的首選[36]。美國疾控中心指出，在自殺意圖不明的案例中，毒物鑒定工作者可以向心理學(xué)家和臨床心理醫(yī)生咨詢死者實施自我傷害行為前的心理狀況，以明確判定自殺原因[37]。FAWCETT等[38]在1990年的報道中指出，促使精神病人自殺的危險因素包括嚴(yán)重的精神焦慮、激動、驚恐發(fā)作和嚴(yán)重的失眠，因而對于出現(xiàn)上述相關(guān)精神癥狀的原發(fā)精神障礙患者或物質(zhì)使用障礙患者均應(yīng)實施抗精神失常藥的干預(yù)。因此，當(dāng)抗精神失常藥治療量不足時可能會發(fā)生自殺行為。GRAVENSTEEN 等[16]針對涉及中樞活性物質(zhì)自殺案例的研究也表明，精神疾病的診斷率和藥物治療量不足是自殺發(fā)生的風(fēng)險因素。也有研究[36，39]針對具體抗精神失常藥物種類與自我傷害行為之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，精神異?？赡軐?dǎo)致自殺。

與依賴于血藥濃度的單一非治療性藥物中毒案例不同的是，治療性藥物中毒致死可能涉及多種藥物過量甚至治療量中毒致死的可能。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物還會涉及藥物對自殺行為實施的解釋等問題，如成癮、戒斷癥狀及原發(fā)精神障礙與自殺實施關(guān)聯(lián)性的解釋。已有報道[40]證明，一些特定藥物-藥物、藥物-物質(zhì)組合可能會導(dǎo)致中毒及死亡的發(fā)生，如苯二氮?類藥物與第一代抗精神病藥共用可能會加劇呼吸抑制作用。在阿片類藥不過量的情況下，鎮(zhèn)靜催眠藥與阿片類藥合用時同樣會導(dǎo)致致死性呼吸抑制[15]。乙醇是藥物中毒案例中不可忽略的物質(zhì)。我國涉及乙醇中毒的案例高于處方藥物中毒案例[4]；在涉藥中毒案例中，也經(jīng)常檢出乙醇，乙醇可協(xié)同中樞抑制藥物（如阿片類鎮(zhèn)痛藥、催眠鎮(zhèn)靜藥）起到共同抑制呼吸的作用[15]；即使在非乙醇中毒案例，乙醇也可通過減少抑制性想法和行為的方式促使自殺行為的實施[19]。

針對2 種藥物共同作用導(dǎo)致死亡的問題，LAUNIAINEN 等[41]在排除股靜脈血乙醇質(zhì)量濃度≥0.25 g/100 mL[42]、死亡證明明確標(biāo)注為外部原因致死以及目標(biāo)藥物成分≥10 倍最大治療濃度情況后提出：當(dāng)檢測到的任一藥物≤10 倍最大治療劑量可歸因于藥效學(xué)相互作用機制；而當(dāng)目標(biāo)藥物成分＜5 倍最大治療劑量且另一種藥物成分濃度≥最大治療濃度時歸結(jié)于藥物代謝動力學(xué)相互作用機制。這對無其他明確致死原因且缺乏自殺及謀殺證據(jù)的死因鑒定或許有一定的幫助。

通過學(xué)習(xí)和分析美國毒物控制中心年度報告及治療性藥物中毒在我國的流行病學(xué)特征，筆者對催眠鎮(zhèn)靜藥以及阿片類鎮(zhèn)痛藥的流行病學(xué)特點總結(jié)如下：（1）催眠鎮(zhèn)靜藥及阿片類鎮(zhèn)痛藥中毒具有普遍流行、臨床結(jié)局嚴(yán)重的特點。（2）多藥共服是處方藥中毒的特點，藥物組合即使在治療量范圍內(nèi)也可能產(chǎn)生致死性后果。（3）精神病患者在抗精神失常藥治療量不足的情況下可能實施自殺。