黃鈺

甲狀腺激素(TH)可促進腎臟的生長發(fā)育，同時在調節(jié)腎血流、腎臟濾過功能、腎臟分泌功能及腎臟維持水電解質平衡等過程中起著重要作用。腎臟疾病也可導致TH水平出現(xiàn)不同程度的變化。深入了解TH水平變化在腎臟疾病中的發(fā)生機制可為疾病的治療提供理論依據(jù)。本文對TH與腎臟病理生理及在腎臟疾病中的作用進行綜述。

一、TH的合成、分泌及代謝

1.TH的合成、分泌

TH在甲狀腺濾泡內(nèi)合成，受促甲狀腺激素(TSH)的調控。TH合成后由濾泡細胞將三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)分泌入血，分別約占分泌總量的7%和93%。血液中的TH幾乎全部與血漿中的蛋白結合而進行運輸，其中包括甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺素轉運蛋白(TTR)和白蛋白。TH與蛋白的結合在血液循環(huán)中形成TH的流動庫，可對甲狀腺分泌活動的急劇變化起到緩沖作用，從而使結合型與游離型TH之間維持動態(tài)平衡，同時防止TH通過腎小球濾過膜而被腎小球濾過，避免從尿液中過快丟失[1]。

2.TH的代謝

TH的降解部位為腎臟、肝臟等，其主要降解方式為脫碘。T4在外周組織脫碘占80%，其中的45%外環(huán)脫碘形成T3，另外的55%內(nèi)環(huán)脫碘形成反T3(rT3)。T4脫碘的結果由機體的狀態(tài)決定，當TH的需要量增加時(如在寒冷環(huán)境下)，T4脫碘轉化為T3多于rT3，而當在應激、饑餓、肝臟疾病、腎功能衰竭等情況下，T4轉化為rT3的比例增加。T4的外周脫碘生成血液中80%的T3。約15%的T4與T3在與肝內(nèi)葡萄糖醛酸或硫酸結合后滅活，并經(jīng)膽汁排出，絕大部分在小腸內(nèi)被細菌降解，由腸道排出；5%的T4與T3在肝臟和腎臟內(nèi)脫去氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺乙酸和三碘甲狀腺乙酸等隨尿排泄[1]。

二、TH與腎臟生理功能

1.TH對腎臟生長發(fā)育的影響

TH幾乎作用于機體的所有組織，從多個方面調節(jié)機體的代謝和生長，是維持機體功能活動的基礎性激素。在腎臟TH可促進腎臟的生長發(fā)育，對胚胎期腎臟結構的分化起到重要促進作用。Kumar等[2]研究發(fā)現(xiàn)，患先天性甲狀腺功能減退(簡稱甲減)的兒童腎臟重量下降，腎臟和泌尿系統(tǒng)異常的發(fā)生率較高，包括腎臟發(fā)育異常、腎缺如、異位腎、腎盂積水、后尿道瓣膜和尿道下裂，進一步說明了TH的這一作用。

既往的動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，TH影響大鼠生長發(fā)育過程和成年大鼠腎臟的大小及重量，同時對腎臟皮質和外髓段腎小管也產(chǎn)生影響，尤其是近端小管、遠曲小管和髓袢升支粗段[3]。在新生大鼠中，甲減會使腎臟重量和體積減小，縮短腎小管直徑和長度，在一定程度使腎小球體積縮小[4]。然而，經(jīng)過TH替代治療后這些改變可恢復。甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)時，腎臟與軀體的體積比增加；而甲減時，該比值縮小[5]。在高甲狀腺素水平動物中，腎臟與體重的比率可增加30%[6]。但當嚴重甲亢時，增加的基礎代謝率可導致蛋白質降解及腎臟萎縮。

TH對腎臟體積變化影響的具體機制尚不清楚，Kobori等[7]研究結果發(fā)現(xiàn)，在高甲狀腺水平大鼠中發(fā)現(xiàn)的腎臟肥大可被氯沙坦阻斷，而尼卡地平則沒有此作用，說明TH直接激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)可能是除血流動力學以外的另一影響腎臟大小的因素。TH對腎小管功能的發(fā)育也起到重要作用。一項動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，TH可影響鈉-磷(Na+-Pi)協(xié)同轉運體的成熟、活性和密度，增加Na+-H+交換體和鈉-鉀-腺嘌呤核苷三磷酸(Na+-K+-ATP)酶活性[8]。由上述可知，TH在腎臟生長發(fā)育的各個方面均不可或缺。

2.TH與腎小球濾過率(GFR)

腎臟是對TH進行代謝和清除的器官，同時甲狀腺功能障礙會引起腎功能的顯著變化，尤其影響GFR。甲減時GFR可下降，血清肌酐升高，相反，甲亢時GFR上升，血清肌酐降低[9-10]。TH對GFR的影響可分為間接作用和直接作用，甲亢時心臟搏出量增加，腎臟血流量增加，GFR可增加18%～25%[11]。此外，甲亢可提高一氧化氮合成酶(NOS)合成一氧化氮的能力，導致腎臟內(nèi)血管舒張，腎小球血流量增加，GFR升高[12]。另外，甲亢時腎皮質區(qū)β能腎上腺素激素受體上調，RAAS興奮性增強[13]；T3使腎素基因的表達增加；TH使血漿腎素、血管緊張素Ⅱ及血管緊張素轉化酶的水平提高[14]，上述多種機制使RAAS的活性增強，從而擴張腎小球入球小動脈和收縮出球小動脈，造成腎小球內(nèi)壓增高，GFR增加。甲減時心臟搏出量減少，導致腎血流量減少，腎臟血管舒張因子表達減少[15]；腎皮質β腎上腺素受體減少，血漿腎素、血管緊張素水平減低，RAAS活性降低等均導致腎臟GFR減低。有研究結果表明，55%以上的甲減患者伴有不同程度的腎臟GFR降低[11]。另外，甲減還可使腎小球的結構出現(xiàn)病理性改變，如腎小球的基膜增厚及系膜基質增寬，該病理改變也可能使腎臟的血流量進一步減少[16]，從而導致GFR降低，血清肌酐上升。

3.TH對水、電解質及酸堿平衡的影響

腎臟主要通過改變尿液的濃縮和稀釋程度對水進行調節(jié)，通過改變腎小球的濾過及腎小管的吸收調節(jié)電解質的平衡，而TH可通過影響上述機制來改變腎臟對水電解質及酸堿平衡的調節(jié)。甲減與動物和人類的尿液濃縮功能受損有關。一項動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，在甲減大鼠中，近端小管中氯化鈉的重吸收減少，這與腎皮質中能增強近端小管鈉重吸收有關的轉運蛋白鈉/質子交換蛋白3(NHE-3)和Na+/K+-ATP酶減少有關；此外，大鼠短期的甲減會削弱腎髓質集合管對水被動轉運的滲透驅動力，這與髓質鉀鈉氯協(xié)同轉運蛋白2的顯著降低有關[17]。在這些大鼠中，中度甲減大鼠的最大尿液濃縮能力下降可被TH替代治療很快逆轉。另一方面，長期甲減的大鼠由于抗利尿激素的非滲透性釋放，導致其在水負荷時尿的稀釋能力受損[18]，這一缺陷可通過抗利尿激素受體拮抗劑逆轉。以上均說明TH在腎臟對水分重吸收方面產(chǎn)生影響。此外，有動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，甲減大鼠的近端和遠端腎小管碳酸氫鹽重吸收率下降[19]，說明TH在腎臟調節(jié)酸堿平衡方面的作用不容忽視。

4.腎臟疾病對TH的影響

慢性腎臟病(CKD)導致TH水平異常主要是通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸和TH的代謝來實現(xiàn)[20]。低T3綜合征是在CKD患者中最早出現(xiàn)也是最常見的甲狀腺功能異常，其發(fā)生機制可能包括以下方面：(1)慢性代謝性酸中毒及炎癥因子如C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等影響致5’-脫碘酶活性受抑，使得外周組織中的T4向T3轉化減少[21]；T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，使得T4轉化為生理活性低的rT3增加；(2)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂[16]；(3)腎臟對碘的清除減少，從而導致碘在體內(nèi)蓄積，引起碘阻斷效應(Wolf-Chaikof效應)[16]。急性腎損傷患者可能出現(xiàn)甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(NTI)，但rT3水平?jīng)]有升高[22]。

絕大部分血液循環(huán)中的總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)與蛋白質結合，小部分呈游離狀態(tài)，二者相互轉化，維持動態(tài)平衡。在生理情況下，TT4代謝產(chǎn)生的TT3是體內(nèi)TT3的主要來源。在正常情況下，結合后的TT3、TT4由于分子量大，不易從腎臟濾過，但當發(fā)生腎病綜合征時，由于腎小球基底膜機械屏障及電荷屏障受損，分子量較大的蛋白質大量從腎臟排出。其中部分為TBG，與其所結合的TH也一起從尿液中丟失，從而導致血清TT3、TT4下降，這些患者發(fā)生的TH下降是繼發(fā)于大量蛋白質從尿中丟失，而非甲狀腺本身病變造成。甲狀腺可通過增加游離部分的TH和維持正常甲狀腺功能來補償這一部分丟失。然而，甲狀腺儲備功能低下的患者由于激素隨尿蛋白的丟失可發(fā)展為甲減。在接受TH替代治療的患者中，大量蛋白尿使TH的需求量增加以維持正常的甲狀腺功能[23]。TH水平隨大量蛋白尿的出現(xiàn)而下降，可能提示腎病綜合征患者中兩者間存在相關性，但何曉峰等[24]的研究結果發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者血清TH水平與24 h尿蛋白定量間并無相關性。

三、腎臟疾病合并甲減的替代治療問題

多數(shù)腎病綜合征患者合并有不同程度的甲減[25]，不同學者對于是否需要行TH替代治療存在爭議，但其中大多數(shù)學者傾向于積極治療，認為對伴有明顯甲減的腎病綜合征患者行TH替代治療有助于其病情緩解。Hareeshababu等[26]研究結果發(fā)現(xiàn)，隨著腎病綜合征的病情進展，行TH替代治療成年甲減患者的左旋甲狀腺素需求量增加，同時對病情緩解有獲益。何曉峰等[24]對腎病綜合征合并甲減的替代治療進行研究，認為，短期內(nèi)病情能緩解的腎病綜合征患者，血清TH可隨白蛋白的回升而自行恢復，無需補充；對于腎病綜合征繼發(fā)的甲減，補充甲狀腺片的劑量應小于原發(fā)性甲減，但是否能縮短腎病綜合征發(fā)病至緩解的病程還有待進一步研究以證實。

CKD是一種高分解代謝狀態(tài)，CKD患者中的甲減和低T3可能是一種旨在降低疾病能量需求的適應機制，但這一機制并未能使CKD患者的生存獲益。TH替代治療可能產(chǎn)生相反的效果，如低T3給予TH替代治療可能增加肌肉分解代謝，導致負氮平衡。目前，還沒有關于TH替代治療對CKD患者健康或生存影響的數(shù)據(jù)，對于哪一類CKD患者及何時應接受TH替代治療，臨床醫(yī)生應平衡臨床(或)亞臨床甲減的可能表現(xiàn)和過度治療的風險再決定是否需要行替代治療。

TH的多種生理功能決定了其在維持機體各個器官功能平衡方面的重要性。腎臟作為TH的靶器官及代謝器官之一，當腎臟出現(xiàn)病變時，不可避免地會出現(xiàn)不同程度的甲狀腺功能障礙。腎病綜合征時因大量蛋白尿的出現(xiàn)決定了其所引起的甲狀腺功能障礙以功能減退為主，對原發(fā)腎病綜合征患者并發(fā)的中重度甲減，目前多數(shù)學者仍主張積極行TH替代治療，但替代治療對腎病綜合征患者是否獲益仍缺乏比較確切的證據(jù)，且何種劑量的替代治療藥物對不同性別、年齡、種族的患者獲益更大、不良反應更小仍不明確。此外，目前還沒有關于TH替代治療對CKD患者生存影響的數(shù)據(jù)，對于哪一類CKD患者及何時應接受TH替代治療尚不明確。這些問題還有待于大樣本的前瞻性隨機對照研究來解決。