董衛(wèi)國 張吉翔

腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)均為慢性腸道疾病，其病因和機制尚不完全清楚。隨著我們對這兩種疾病認識的深入，發(fā)現(xiàn)二者之間有許多的共同點，尤其是IBS和緩解期IBD，它們在癥狀、發(fā)病機制及治療方法等方面有相似之處，致使臨床上兩者的鑒別診斷存在難度[1-2]。IBS是功能性疾病，其治療主要以對癥治療為主；而IBD是器質(zhì)性疾病，其治療主要為控制炎癥和抑制免疫反應。因此，及時予以準確鑒別是避免IBS過度治療或IBD診斷延遲的關鍵。本文旨在分析IBS和IBD在癥狀和發(fā)病機制上的相似之處，并對如何鑒別兩者進行探討。

一、IBS與緩解期IBD的相似性

1.臨床癥狀相似性

IBS與緩解期IBD患者均以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，且兩者引起腹痛和腹瀉的原因也較為相似。有學者認為，IBS患者的腹痛是由于結(jié)腸強烈收縮或管腔擴張引起的腸壁張力增加所致，而排便或肛門排氣后疼痛可緩解[3]，IBD緩解期患者也有這種現(xiàn)象。IBD患者疼痛閾值降低，運動模式下(如高振幅傳送的收縮)即可使IBD患者感覺腹痛，但健康人很少在運動模式中出現(xiàn)疼痛。與健康對照組和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者相比，IBS患者的大腦邊緣系統(tǒng)反應增強，內(nèi)源性疼痛抑制降低。另一項研究表明，如果UC緩解期患者出現(xiàn)IBS癥狀，則對直腸擴張更敏感[4]。IBS患者腹痛的發(fā)生可能與肥大細胞數(shù)量增加有關。此外，與IBS相似，克羅恩病(CD)患者對直腸擴張引起疼痛的大腦反應也明顯增加。IBS和IBD引起的腹瀉與腸道運輸加速有關。腹瀉型IBS患者的乙狀結(jié)腸和直腸轉(zhuǎn)運速度加快較明顯，5-羥色胺3(5-HT3)受體可降低轉(zhuǎn)運速度。UC患者腸道轉(zhuǎn)運速度也明顯加快。IBD動物模型中的腸黏膜損傷可增加黏膜5-HT的利用率，而5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)缺失會加劇實驗性結(jié)腸炎腸道炎癥[5]。5-HT3RA可降低白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)和IL-6等炎癥介質(zhì)的水平，從而改善結(jié)腸炎癥[6]。上述證據(jù)表明IBS與IBD患者腹痛和腹瀉發(fā)生的潛在機制具有一定的共性。

2.發(fā)病機制相似性

IBS與IBD的發(fā)病機制均涉及黏膜炎癥激活、腦-腸軸相互作用紊亂、腸黏膜通透性增加及腸道菌群失調(diào)等四個方面。

(1)黏膜炎癥激活：黏膜炎癥激活是導致IBS與IBD發(fā)生發(fā)展的主要原因。盡管IBS和IBD在結(jié)腸鏡下的表現(xiàn)存在較大差異，但組織學檢查顯示IBS腸道組織中浸潤大量的淋巴細胞和肥大細胞，這與IBD的組織學改變相似[7]。另外，在以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的感染后IBS(PI-IBS)患者的腸黏膜組織中，T細胞數(shù)量也明顯增加。據(jù)報道，IBS患者尤其是腹瀉型IBS患者中，IL-6和IL-8(在IBD患者血清中明顯升高)等促炎性細胞因子水平也有所增加。脂多糖刺激后的IBS患者外周血單核細胞分泌更多的TNF、IL-1β和IL-6，表明IBS患者外周單核細胞受脂多糖刺激后可誘導先天性免疫的激活[8-9]。同時，作為由嗜中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞分泌的一種先天性免疫激活標志物，β-防御素2水平在IBS患者腸黏膜組織中顯著上升，甚至可升高至與活動性UC患者相當?shù)乃絒10]。上述研究證據(jù)表明，IBS和IBD的發(fā)生發(fā)展均與黏膜炎癥激活密切相關。

(2)腦-腸軸相互作用紊亂：腦-腸軸相互作用紊亂是影響IBS和IBD發(fā)生發(fā)展的重要因素。大多數(shù)IBS患者的臨床癥狀與腦-腸相互作用紊亂相關[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，分別有72%、36%和66%的IBS患者伴有焦慮、抑郁和軀體化異常。此外，有前瞻性研究表明，焦慮癥可預測IBS的發(fā)展，提示焦慮可能是IBS的病因之一[13]。一項動物體內(nèi)研究表明，壓力應激過大引起的實驗性焦慮癥可導致內(nèi)臟超敏反應，并引起腸黏膜組織中肥大細胞數(shù)量及腸黏膜通透性增加，這兩者均是IBS的重要特征。認知行為療法、催眠和心理療法均可明顯改善IBS患者的癥狀[14]。據(jù)報道，有50%～90%的IBS患者合并有一種或多種常見的精神疾病，包括重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、軀體化障礙或創(chuàng)傷后應激障礙，但這些心理合并癥通常并不嚴重[15]。IBD的發(fā)生發(fā)展也與腦-腸軸相互作用紊亂相關[16-17]。慢性應激會增加UC復發(fā)的風險，而缺水應激可以激活實驗動物的先天性免疫。也有研究發(fā)現(xiàn)，將動物肢體浸入冰水可激活肥大細胞，而肥大細胞的活化和數(shù)量增加與較重的結(jié)腸炎癥相關。雖然目前對IBD進行心理干預的研究較少，但心理干預已被證實可改善IBD患者的生活質(zhì)量[18-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者中抑郁和焦慮較為常見，在疾病活動期間癥狀更為嚴重[20-21]。人體研究和動物模型實驗也證明，與正常對照組相比，抑郁患者可通過釋放更多IL-6等促炎癥細胞因子，加重腸道炎癥反應。

(3)腸黏膜通透性增加：IBS和IBD的發(fā)病機制均已被證實與腸道黏膜通透性增加密切相關。在IBS患者腸黏膜組織中，微小RNA(miRNA)-29a表達水平明顯升高，并可下調(diào)谷氨酰胺合成酶的表達，抑制其活性，導致腸黏膜通透性增加[22]。在空腸彎曲菌、志賀氏菌和腸致病性大腸桿菌感染的成年人和兒童腸炎患者中，腸道通透性均明顯增加[23]。在大便習慣恢復正常的IBS患者中，腸道黏膜通透性增加仍然存在。腸道黏膜通透性的增加已被證實可加劇腸道黏膜對致病性病原菌的敏感性，進而促進IBD的發(fā)生發(fā)展。另外，應激引起的腸黏膜肥大細胞激活和數(shù)量上升增加了腸黏膜通透性，進而加重IBD患者的腸道炎癥程度[24]。當腸道黏膜通透性上升時，機體免疫系統(tǒng)對細菌和食物抗原的暴露也增加，免疫系統(tǒng)被激活并進一步破壞腸黏膜屏障功能。

(4)腸道菌群失調(diào)：腸道菌群失調(diào)也與IBD和IBS的發(fā)生發(fā)展關系密切。研究發(fā)現(xiàn)，70%的IBD患者和73%的IBS患者均出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可能是飲食、藥物治療、黏膜免疫反應等因素引起，且可進一步引起相關臨床癥狀。由腹瀉型IBS和IBD引起的稀便可使具備快速生長或黏膜粘附能力的菌群在腸腔中大量繁殖。一項Meta分析結(jié)果顯示，CD患者腸道中擬桿菌和腸桿菌科細菌的數(shù)量增加，而硬膜菌的數(shù)量減少。IBD和IBS患者中腸道菌群也存在差異。CD相關回腸炎患者腸道微生物群與IBS顯著不同，前者腸道的費氏桿菌和黏膜相關大腸埃希氏菌的比率有所增加[25]。另一項研究表明，費氏桿菌和黏膜相關大腸埃希氏菌的數(shù)量比值可用于區(qū)別IBD和IBS。IBS和IBD患者可通過避免食用富含可發(fā)酵低聚糖、單糖、二糖和多元醇(FODMAP)的食物顯著減少雙歧桿菌數(shù)量[26]。

3.治療相似性

IBS是功能性疾病，其治療以對癥治療為主；而IBD是器質(zhì)性疾病，其治療主要為控制炎癥和抑制免疫反應。由于在發(fā)病機制上的相似性，致使在IBS和IBD的某些時段可能存在相同或相近的治療方法。美沙拉嗪作為輕中度UC的一線治療藥物，對部分IBS也有效[1]。此外，調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡是IBS的重要治療措施，對于表現(xiàn)為IBS樣癥狀的緩解期IBD患者，微生態(tài)制劑也可明顯緩解其癥狀。同時，飲食療法對于IBS和IBD患者均有明顯療效[27]。

二、IBS與緩解期IBD的鑒別

由于IBS和IBD的發(fā)病機制有許多重疊之處，且IBS患者和緩解期IBD患者在臨床癥狀上又較為相似，致使IBS和緩解期IBD的鑒別診斷較為困難。許多IBD患者在確診UC或CD之前曾被診斷為IBS，導致診斷和治療延遲，加快了疾病的發(fā)展。而部分IBS患者又因無法排除緩解期IBD可能，造成過度治療。因此，如何及時準確鑒別IBS和緩解期IBD對于患者的臨床治療意義重大。

1.糞便鈣衛(wèi)蛋白

鈣衛(wèi)蛋白是活化中性粒細胞釋放的一種胞質(zhì)蛋白，可通過糞便檢測，并且對腸道炎癥有相對較高的特異性。研究表明，IBD患者的糞便鈣衛(wèi)蛋白(FCP)水平增至(694.8±685.0)mg/g，而IBS患者為(85.8±136.1)mg/g，兩者具有顯著差異[28]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，以FCP 50 mg/g作為臨界值鑒別IBD與IBS的敏感性為76%，特異性為93%，陽性預測值(PPV)為97%，陰性預測值(NPV)為53%。有研究發(fā)現(xiàn)，對于慢性腹瀉患者，F(xiàn)CP<8 mg/g可排除IBD，其敏感性為100%。當FCP>50 mg/g時，診斷IBD的敏感性為93%，特異性為94%[29]，F(xiàn)CP在區(qū)分IBD和IBS方面的總體準確性為89%。

2.糞便乳鐵蛋白

乳鐵蛋白主要存在于嗜中性粒細胞顆粒中，因此糞便乳鐵蛋白檢測主要與腸道中嗜中性粒細胞導致的炎癥有關。研究發(fā)現(xiàn)，糞便乳鐵蛋白在鑒別診斷IBD與IBS上具有92%的總體準確度，其敏感性和特異性分別為86%和100%，均高于血清C反應蛋白(CRP)?；顒有訧BD患者糞便中的乳鐵蛋白處于更高水平[30]。與其他所有單一標志物相比，當糞便乳鐵蛋白的含量>2 960 μg/g時，對IBS的預測性最高。可見，糞便乳鐵蛋白對于鑒別IBS和緩解期IBD具有重要價值。

3.血清CRP

血清CRP是在多種炎性細胞因子刺激作用下由肝臟分泌的分子，是臨床常用的炎癥標志物之一。CRP水平隨炎癥反應程度增加而升高，且通常隨著觸發(fā)事件的消退而迅速降低。對于IBD和IBS患者，后者的CRP水平相對更高[31]。在一項評價CRP、紅細胞沉降率(ESR)、FCP和糞便乳鐵蛋白區(qū)分成人IBS和IBD臨床價值的研究中，CRP 0.5 mg/dl作為臨界值進行診斷的準確性僅為1%。因此單獨使用CRP鑒別IBS和緩解期IBD的意義不大。

4.其他分子和生物標記物

其他對于鑒別IBS和緩解期IBD可能具有作用的分子包括ESR、血清白蛋白2(ST2)、B細胞活化因子(BAFF)和糞便高遷移率組蛋白B1(HMGB1)等。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然10 mm/h的ESR可能對于IBS具有一定診斷價值，但任何水平的ESR對于IBD均無預測作用，因此臨床無法采用ESR鑒別IBS和IBD。ST2是IL-33的特異性配體。一項對143例IBD患者、50例健康對照者和32例IBS患者進行的臨床研究結(jié)果顯示，與對照組和IBS患者相比，IBD患者的血清ST2水平明顯升高，UC和CD患者之間以及IBS和HC患者之間的ST2水平無顯著差異，表明血清ST2可能是區(qū)分IBD和IBS的潛在生物標志物[32]。BAFF是TNF家族的成員之一，可調(diào)節(jié)B細胞和T細胞反應。有研究發(fā)現(xiàn)，血清BAFF升高對于診斷IBD的敏感性為64%、特異性為93%，糞便BAFF的敏感性為90%，特異性為96%。而227.3 pg/ml水平的BAFF鑒別IBD和IBS的敏感性為84%，特異性和PPV為100%，NPV為64%，可用于區(qū)分IBD和IBS[33]。另外，聯(lián)合檢測BAFF與FCP對于區(qū)分IBD與IBS的敏感性為94%，特異性為93%，PPV為98%，NPV為81%，因此糞便BAFF聯(lián)合FCP有望成為鑒別IBD與IBS的重要非侵入性生物標志物。王玲利等[34]檢測了52例IBD患者和33例IBS患者及24例健康體檢者糞便中的HMGB1水平，發(fā)現(xiàn)IBD患者糞便HMGB1水平顯著高于IBS患者，緩解期IBD患者HMGB1表達水平仍高于IBS患者，且IBD患者糞便HMGB1表達水平與疾病活動度、內(nèi)鏡評分具有正相關性，表明糞便HMGB1是鑒別IBS和IBD的一個新型標記物。

三、總結(jié)

IBS和緩解期IBD患者通常均以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，兩者的發(fā)病機制均涉及黏膜炎癥激活、腦-腸軸相互作用紊亂、腸黏膜通透性增加及腸道菌群失調(diào)。由于IBS和緩解期IBD在臨床表現(xiàn)和發(fā)病機制上的相似性，致使兩者的鑒別診斷存在一定難度。因此，及時予以準確鑒別是避免IBS過度治療或IBD診斷延遲的關鍵。FCP和糞乳鐵蛋白等實驗室指標對于鑒別IBS和緩解期IBD具有重要價值?？傊?，當臨床醫(yī)生遇到IBS或緩解期IBD患者時，應明晰這兩種疾病之間存在相似性，并予以及時、準確的診斷和治療。