張春陽

(包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，內蒙古 包頭 014010)

顱腦損傷在外傷中居首位[1]。顱骨缺損是顱腦損傷后最常見的遺留問題。顱骨缺損后腦組織在大氣壓作用下發(fā)生腦脊液循環(huán)動力學紊亂和腦血流灌注壓下降，進而導致腦組織代謝障礙和功能紊亂，出現(xiàn)神經癥狀和精神障礙[2-3]。成年人顱骨不可再生，顱骨缺損后修復方式和手術時機已達成共識。小兒顱骨尚未發(fā)育成熟，呈膨脹性生長。生長發(fā)育過程中，在缺損的顱骨上進行修復一直存在爭議。目前臨床上常見的修復方式分為兩種，即覆蓋式和鑲嵌式。覆蓋式應用最廣泛的材料為非降解的鈦網、高分子復合材料等[4]。生長發(fā)育期小兒顱骨快速生長，覆蓋式修復容易因物理牽拉作用導致顱骨及腦發(fā)育畸形，從而出現(xiàn)不同的臨床癥狀和體征，甚至對小兒的生理及心理造成傷害。鑲嵌式的修復方式常使用自體骨、異體骨或其他合成材料的替代骨進行修補[5]，但修補材料并不會隨著小兒顱骨的生長而發(fā)生變化。隨著小兒的生長發(fā)育，其顱骨缺損的骨窗面積會逐漸變小，因此鑲嵌式修補很可能會造成骨窗邊緣的新生骨與修補材料的沖撞，而這種沖撞作用很可能會引起修補后期顱骨及腦發(fā)育的畸形。

本課題組前期的研究結果表明，小兒顱骨生長具有先快后慢、最終歸于平緩的特點。0～1歲腦發(fā)育迅速，1～3歲相對于1歲前生長減緩，3歲后腦生長發(fā)育較之前明顯變緩。通過觀察小兒顱腔、頭顱厚度及密度生長曲線發(fā)現(xiàn)[6-7]，0～3歲時三者均處于快速生長期，此后雖也有增長，但速度明顯變緩，這與腦發(fā)育過程幾乎同步。在前期的研究過程中還發(fā)現(xiàn)，小兒顱骨缺損后，缺損邊緣的顱骨依舊呈現(xiàn)出從外向內的生長趨勢，當缺損直徑小于3 cm時可以自行修復；但缺損直徑大于3cm 時則需外科干預。

目前課題組的研究主要集中在幼年動物顱骨的生長特點、可降解材料、基因調控生長以及硬腦膜對顱骨缺損再生修復作用。首先，在制作幼羊顱骨缺損的動物模型過程中我們發(fā)現(xiàn)了“滑行機制”[8]。即將鈦網等修補材料固定于幼羊顱骨并不影響其生長發(fā)育，且對其行為學和腦容積也無顯著影響，并且固定鈦網的鈦釘隨顱骨的生長“滑行”移動，而無鈦網限制的鈦釘則會隨顱骨的生長“隨波逐流”。課題組在與清華大學合作研究的課題中，對鑲嵌式修復使用的可降解材料進行了深入研究。在鑲嵌式修復過程中，由于缺損邊緣的顱骨還在向內生長，將生物材料鑲嵌于缺損的區(qū)域內進行修復，生物材料與骨窗邊緣新生骨發(fā)生沖撞，可能導致顱骨及腦畸形。使用大孔徑的可降解修補材料、可以誘導新生骨向生物材料孔徑中生長，有效的避免了生物材料與骨窗邊緣新生骨相互沖撞，解決了幼齡動物顱骨缺損的修復問題，還可以有效降低術后畸形的發(fā)生[9-10]。在制作幼羊顱骨缺損模型的過程中，發(fā)現(xiàn)缺損邊緣的顱骨還具有一定的向內生長的能力，猜測是否可以通過對顱骨中某些特定基因進行有效的調控，促進缺損邊緣顱骨持續(xù)生長而達到自我修復的目的。目前課題組的研究顯示，通過過表達miR-539和Dlx2均可以促進顱骨的生長發(fā)育[11-12]。

目前課題組的研究發(fā)現(xiàn)，硬腦膜在顱骨缺損修復中發(fā)揮重要的作用。在《OPN/FAK在顱骨發(fā)育及缺損修復過程中的作用機制研究》研究中，探討了生長發(fā)育期顱內壓傳遞的壓力對顱骨發(fā)育及塑性的影響。研究過程中發(fā)現(xiàn)硬腦膜是調節(jié)發(fā)育期顱骨生長的一個重要因素。文獻報道顯示未成熟硬腦膜在顱骨生長和損傷修復中具有重要作用，將未成熟動物硬腦膜替代成熟動物的硬腦膜，可以促進缺損區(qū)域的骨再生[13]。由此可見未成熟硬腦膜在發(fā)育期顱骨的生長及損傷修復中扮演了重要角色，但其中的分子機制尚未明確。硬腦膜直接與顱骨接觸，并且可以感受顱內壓力的變化[14]。有研究表明，對新生8天(額后縫未閉合)的大鼠顱骨進行自體移植，將顱骨上的額后縫和冠狀縫重新定位在非縫線處的硬腦膜區(qū)域上，在進行45°和90°的旋轉后發(fā)現(xiàn)，離原縫線處硬腦膜越遠，顱縫閉合越早[15]，提示縫線處硬腦膜調控縫線閉合。由此我們猜測顱縫和顱縫下的硬腦膜存在相互作用，而顱縫處與非顱縫處硬腦膜基因表達存在差異，這種差異可能來自于顱縫處硬腦膜可對內側壓力通過顱縫向外釋放，而非顱縫處硬腦膜則不存在這種壓力的不對稱性。即顱縫處硬腦膜內外的壓力差是調節(jié)顱骨生長發(fā)育的一個重要因素。接下來將結合先前的研究成果，從力學、生物信息學、分子生物學角度，以及臨床樣本和動物模型相結合方式，進一步的探究硬腦膜在顱骨生長發(fā)育及發(fā)育期顱骨損傷修復中作用的分子機制，以期未來可以為小兒顱骨缺損修復的精準治療提供線索，以及為顱骨生長發(fā)育提供理論支持，最終為臨床小兒顱骨缺損的修復提供理論支持。

綜上所述，筆者認為小兒顱骨缺損修補時間早期修復利大于弊。如果腦長期處于一種缺乏保護的移動狀態(tài)，會引起腦血液不流通、神經功能障礙等諸多問題，對大腦有一定的損傷。當缺損區(qū)域的顱骨組織具備修復條件的情況下，應當盡快實施修復手術。結合現(xiàn)有的修復方法及缺損情況，選擇最適修復方式，遵循“能早則早”的原則進行修復。