陳威妮，段素靜，張 婷，曾利儂，崔國禎，劉志龍

(1.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 珠海 519020；2.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū))

隨著現(xiàn)代生活方式和生活環(huán)境的改變、生活和工作節(jié)奏加快，甲狀腺疾病的發(fā)病呈迅速上升的趨勢，我國甲狀腺疾病患者已達(dá)2億。橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)是特異性自身免疫性疾病，占甲狀腺疾病的22.5 %，約50 %以上的患者進(jìn)展成甲狀腺功能減退，是原發(fā)性甲減的主要病因[1]。HT的主要特征是免疫功能障礙，導(dǎo)致甲狀腺組織被CD4+ T淋巴細(xì)胞活化、浸潤，最終引起甲狀腺的破壞[2]。HT 發(fā)病率高、危害大，不但引起患者甲狀腺功能低下，還可在自身免疫疾病基礎(chǔ)上罹患甲狀腺癌，橋本甲狀腺炎人群患甲狀腺癌的幾率增加了7倍[3]，因此改善T淋巴細(xì)胞活性、降低患者自身免疫性抗體在治療中顯得非常重要。本研究通過對80例橋本甲狀腺炎中初發(fā)甲狀腺功能減退患者進(jìn)行研究，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)氣化痰湯治療，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療組作對照，觀察補(bǔ)氣化痰方治療HT的臨床療效，報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 本研究選擇2017至2019年在我院門診及住院治療的橋本甲狀腺炎初發(fā)甲狀腺功能減退的患者80例，所有患者均符合森田陸診斷標(biāo)準(zhǔn)，并簽署知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組。其中治療組40例，男9例，女31例，平均年齡30.88±8.92歲；對照組40例，男8例，女32例，平均年齡30.18±8.52歲。兩組在年齡、性別、TSH、TPOAb、TGAb等病情方面比較無差異(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 治療組和對照組基本臨床資料

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合森田陸診斷標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫而堅韌的甲狀腺腫大；②血清抗甲狀腺自身抗體(抗甲狀腺過氧化物酶抗體和/或抗甲狀腺球蛋白抗體)陽性；③具有橋本甲狀腺炎的病理組織學(xué)所見；④血清促甲狀腺激素水平升高(TSH>5IU/mL)。4項具備可明確診斷，符合第①、②、④項或符合第①、③、④項也可確診。

1.3治療方法 兩組患者均予以左甲狀腺素鈉片(德國默克公司)常規(guī)治療，根據(jù)患者血清甲狀腺激素波動水平調(diào)整藥物用量(一般為25～150 μg/d，晨起空腹口服，每天一次)。治療組在左甲狀腺素鈉片治療的同時，加用中藥補(bǔ)氣化痰湯口服(藥物組成：黃芪30 g、茯苓15 g、浙貝母15 g、玄參10 g、川芎10 g、熟地黃10 g)。每日一劑，分兩次服，每次加開水200 mL沖，溫服。本方采用中藥顆粒劑，由珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供。兩組療程均為12周，觀察臨床療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床癥狀觀察 治療前后對患者的常見癥狀、體征進(jìn)行評分。癥狀包括頸前甲狀腺腫大、咽喉壓迫感、疲倦乏力、畏寒肢冷、胃納欠佳、體重增加、肢體及面部浮腫、大便干燥。記分為0～10分，0分為無不適，10分為極度不適難以忍受。讓患者標(biāo)記癥狀在直線上的刻度進(jìn)行評分。甲狀腺查體的腫大程度分級，按照 WHO 的標(biāo)準(zhǔn)分度。

1.4.2實驗室指標(biāo) FT3、FT4、TSH、抗甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及FOXP3mRNA的表達(dá)量進(jìn)行測定。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者臨床癥狀明顯緩解，頸前甲狀腺區(qū)明顯變軟、變小，TPOAb及TGAb轉(zhuǎn)陰，或甲狀腺抗體滴度下降≥50 %。有效：患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，頸前甲狀腺區(qū)變軟，TPO-Ab、TG-Ab呈陰性，或者甲狀腺抗體滴度下降≥20 %但<50 %。無效：臨床癥狀未好轉(zhuǎn)，甲狀腺抗體滴度下降未達(dá)上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié)果

2.1總有效率 治療12周后，治療組總體療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明治療組在改善患者癥狀方面優(yōu)于對照組。見表2。

表2 臨床療效結(jié)果比較(n)

2.2兩組治療前后患者甲狀腺功能比較 治療前，兩組FT3、FT4及TSH均無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，治療組和對照組FT3、FT4均明顯增加(P<0.05)，TSH均明顯降低(P<0.05)，但兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，說明兩組在改善甲狀腺功能方面療效相當(dāng)。見表3。

表3 兩組治療前后患者甲狀腺功能比較

2.3兩組治療前后患者甲狀腺抗體滴度比較 治療前，兩組甲狀腺抗體滴度無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，兩組甲狀腺抗體滴度均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組甲狀腺抗體滴度下降較對照組更顯著(P<0.05)，說明治療組在改善甲狀腺抗體滴度方面優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后患者甲狀腺抗體滴度改善比較

2.4CD4+T細(xì)胞FOXP3 mRNA的表達(dá) 用流式細(xì)胞儀檢測和鑒定分離的CD4+ T細(xì)胞，純度達(dá)95 %以上。治療前，兩組CD4+ T細(xì)胞FOXP3 mRNA表達(dá)水平無明顯差異(P>0.05)。治療12周后，治療組CD4+T細(xì)胞FOXP3 mRNA的相對表達(dá)量為(4.16±0.77)，對照組為(3.70±0.39)，治療組CD4+ T細(xì)胞FOXP3 mRNA表達(dá)水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后FOXP3 mRNA表達(dá)比較

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組患者肝腎功能無明顯改變，均未出現(xiàn)明顯不良應(yīng)。無脫落病例。

3 討論

HT是器官特異性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)差異較大，常發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退、出現(xiàn)明顯臨床癥狀才被發(fā)現(xiàn)。臨床上往往根據(jù)患者甲狀腺自身抗體TPOAb和TGAb水平來判斷HT患者進(jìn)展為甲狀腺功能減退的概率，部分HT患者很快進(jìn)展為臨床甲減，需要終生服用甲狀腺激素替代治療，TPOAb、TGAb在HT的診斷中起重要作用[4]。HT患者存在T淋巴細(xì)胞亞群的紊亂和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群比例的失衡，Treg功能障礙與HT患者免疫耐受破壞相關(guān)密切相關(guān)，Treg在阻止自身免疫反應(yīng)、維持免疫耐受中發(fā)揮著重要作用[5-6]。

Treg細(xì)胞是CD4+T 淋巴細(xì)胞家族成員，可分為不同的亞型，具有機(jī)體免疫抑制作用，其中CD4+CD25+ Treg 細(xì)胞在參與外周免疫耐受中必不可少，F(xiàn)OXP3是維持Treg發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[7]。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3主要表達(dá)于CD4+CD25+ Treg細(xì)胞，有研究發(fā)現(xiàn)HT合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退的患者，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞比例比正常人明顯下降，并且與TPOAb水平越高，其下降越明顯，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞水平下降可能與甲狀腺自身抗體的形成有關(guān)[8]。

目前西醫(yī)主要采用左旋甲狀腺素替代治療，患者需要終身服藥。左旋甲狀腺素沒有調(diào)節(jié)免疫的作用，不能有效降低甲狀腺患者自身抗體水平。有臨床研究表明患者即使甲狀腺功能糾正后，抗體滴度仍然長時間不能下降，自身免疫反應(yīng)未得到有效和持續(xù)的控制[9]。橋本甲狀腺炎屬中醫(yī)“虛勞”或“癭病”范疇。人體正氣內(nèi)虛是本病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。本虛之體在勞累后，虛邪乘勢而入體，先天之本脾健運(yùn)失司，后天之本腎溫煦失職，氣的生成、循行障礙，氣滯痰阻，氣滯血瘀，加之脾虛所產(chǎn)生的內(nèi)生痰濕，循經(jīng)上擾，痰瘀互結(jié)于頸前，出現(xiàn)頸前甲狀腺區(qū)腫大。根據(jù)本病的特征，治療應(yīng)以培護(hù)正氣為本，祛瘀化痰為標(biāo)；若治療不當(dāng)，痰熱瘀結(jié)，濁毒郁閉，可發(fā)生橋本腦病等嚴(yán)重后果[10]。中醫(yī)藥治療HT有發(fā)揮多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢，可改善患者甲狀腺功能，還能在降低HT患者甲狀腺自身抗體滴度方面有所作為[11]。中醫(yī)認(rèn)為本病多著眼于“虛”、“痰”、“瘀”等方面。中藥治療具有改善癥狀、維持甲狀腺功能、調(diào)節(jié)免疫的功能。明代醫(yī)學(xué)家陳實功在《外科正宗》中論述：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟血、濁氣、痰滯而成”。

本項目以橋本甲狀腺炎中發(fā)生甲狀腺功能減退的患者為研究對象，觀察補(bǔ)氣化痰方治療橋本甲狀腺炎患者臨床療效及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等的變化，從免疫調(diào)節(jié)角度探討補(bǔ)氣化痰方治療橋本甲狀腺炎的作用機(jī)理。足太陰脾經(jīng)、足少陽腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)均經(jīng)過頸部，其絡(luò)脈繞系甲狀腺周圍，三陰經(jīng)脈正氣不足是本病的重要病機(jī)。補(bǔ)氣化痰方藥物由黃芪30 g、茯苓15 g、浙貝母15 g、玄參10 g、川芎10 g、熟地黃10 g組成，其中黃芪補(bǔ)氣扶正，茯苓健脾化痰，浙貝母化痰散結(jié)，玄參、熟地黃滋陰養(yǎng)血、助氣運(yùn)行，川芎通調(diào)氣血。本研究結(jié)果表明，補(bǔ)氣化痰方能改善HT患者頸部腫大、咽喉不適、疲乏無力、畏寒怕冷、食欲不振、面浮肢腫、體重增加、大便秘結(jié)等臨床癥狀，提高總體治療有效率，還能顯著降低TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體滴度，提高CD4+T細(xì)胞FOXP3 mRNA的表達(dá)，且在治療期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性好，值得臨床推廣。但因治療療程較短，長期療效及分子機(jī)制有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。