黃 靜 路 璐 劉 暢 尤圣杰 史 學(xué)△※

兒童惡性腫瘤類疾病由于嚴(yán)重危害兒童健康而倍受重視。與成人相比，兒童惡性腫瘤潛伏期短、生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)，為了有效降低腫瘤負(fù)荷，目前臨床治療以手術(shù)、化療等“祛邪”手段為主，術(shù)后、化療后患兒的體質(zhì)恢復(fù)也成為臨床亟需解決的問(wèn)題之一。

史學(xué)教授在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院從事臨床工作近40年，是首都醫(yī)科大學(xué)教授、碩士生導(dǎo)師。自2005年，與腫瘤外科、血液科合作，對(duì)各種兒童惡性腫瘤如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、白血病等應(yīng)用中醫(yī)藥療法，為該類疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了良好示范。為更好地總結(jié)、傳承史學(xué)教授治療兒童血液腫瘤類疾病的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)、使更多的患兒獲益，我們運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V 3.0對(duì)其用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘整理如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源收集2014年7月—2021年2月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科就診的惡性腫瘤患兒的門診病歷資料，搜集史學(xué)教授治療兒童惡性腫瘤的處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床經(jīng)腫瘤外科或血液科確診為惡性腫瘤的病例；②術(shù)后或化療后病例；③病例草藥處方完整；④患者信息資料完整。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理根據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[1]及1999年版《中華本草》[2]對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一及規(guī)范，酒黃精=黃精、炒谷芽=谷芽、炒稻芽=稻芽、焦山楂=山楂、炒建曲=神曲、醋雞內(nèi)金=雞內(nèi)金、生地黃=地黃、酒女貞子=女貞子。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘思路與方法根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)范化處理原則，對(duì)納入的處方錄入Microsoft Excel中進(jìn)行規(guī)范化處理，將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)分別錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)，并執(zhí)行頻次統(tǒng)計(jì)、藥物關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、新方分析等功能。

2 結(jié)果

2.1 病種統(tǒng)計(jì)診療共762例，開具草藥處方者341例，涉及病種按多少依次為：神經(jīng)母細(xì)胞瘤108例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤78例(其中髓母細(xì)胞瘤61例)，腎母細(xì)胞瘤31例，橫紋肌肉瘤29例，肝母細(xì)胞瘤16例，惡性生殖細(xì)胞瘤16例，原始神經(jīng)內(nèi)胚層瘤11例， 淋巴瘤7例，白血病7例，腎透明細(xì)胞癌7例，卵黃囊瘤4例，其他類型腫瘤27例。

2.2 用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)錄入史學(xué)教授首診的草藥處方共341首，涉及20味中草藥，其中頻數(shù)最高的前15味是：黃精、砂仁、谷芽、山楂、草豆蔻、稻芽、雞內(nèi)金、神曲、蘆根、熟地黃、枸杞子、阿膠、地黃、炙黃芪、女貞子。見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)律本研究根據(jù)實(shí)際情況，設(shè)置最小支持度為70%，最小可信度為80%，提取出頻繁15項(xiàng)集一組，支持度為84.75%，包括：黃精、砂仁、谷芽、草豆蔻、稻芽、山楂、神曲、雞內(nèi)金、蘆根、熟地黃、生地黃、阿膠、枸杞子、炙黃芪、女貞子，得到各項(xiàng)之間的置信度。見(jiàn)表2。

表2 頻繁15項(xiàng)集

2.4 藥味分析①四氣五味：按四氣劃分，以溫性(2693)、平性(1778)居多，其次為寒性(646)、涼性(306)，未見(jiàn)熱性藥味。按五味劃分，以甘味(4537)、辛味(1049)居多，其次為苦味(510)、酸味(341)，淡味(255)，澀味(176)。②歸經(jīng)：以脾(3360)經(jīng)、胃(2745)經(jīng)最多，其次為腎經(jīng)(2533)、肝經(jīng)(2069)、肺經(jīng)(1596)、心經(jīng)(741)、膀胱經(jīng)(340)、小腸經(jīng)(339)、大腸經(jīng)(29)、三焦經(jīng)(29)、膽經(jīng)(29)。③功效：主要為補(bǔ)虛類(共1936味，其中補(bǔ)氣藥335味、補(bǔ)血藥623味、補(bǔ)陰藥958味)、消食類(1700)，其次為化濕類(681)、清熱類(646)、利水滲濕類(255)、止血類(176)、理氣類(29)。

2.5 聚類分析及新方使用SPSS Statistics 26.0對(duì)納入處方的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。見(jiàn)圖1。在中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)中進(jìn)行聚類分析，得到較為符合臨床實(shí)際的新方。見(jiàn)表3。

圖1 系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

表3 新方組合分析

3 討論

在成人血液腫瘤類疾病的治療中，中醫(yī)中藥已成為綜合治療的手段之一；中醫(yī)治療以扶正祛邪為根本原則，作用主要表現(xiàn)在改善臨床癥狀和生存質(zhì)量、對(duì)放化療的減毒增效等方面。手術(shù)和放化療均屬于中醫(yī)“祛邪”治法的范疇，在減輕腫瘤負(fù)荷的同時(shí)，也對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，許多術(shù)后、化療后患兒因體質(zhì)恢復(fù)較慢而延誤治療進(jìn)程。由于腫瘤患兒體質(zhì)、病理亞型、治療和預(yù)后不同于成人，故中醫(yī)辨治具備自身特點(diǎn)；對(duì)兒童腫瘤的中醫(yī)診療進(jìn)行研究有助于患兒體質(zhì)恢復(fù)，符合臨床的實(shí)際需求。

3.1 史學(xué)教授以扶正健脾為主要治法《素問(wèn)·遺篇刺法論》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》：“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤類疾病屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”范疇；《醫(yī)宗必讀》：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?？梢?jiàn)，該類疾病的產(chǎn)生與正虛有關(guān)。小兒為稚陰稚陽(yáng)之體， 脾胃功能尚未發(fā)育成熟，手術(shù)及化療在原有的基礎(chǔ)上加重了正氣虛損的程度，表現(xiàn)為各種虛損證候，屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。

小兒脾常不足，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足則氣血生化乏源。史學(xué)教授及其團(tuán)隊(duì)既往發(fā)現(xiàn)，該類患兒手術(shù)、化療后的常見(jiàn)表現(xiàn)有：氣短乏力、不思飲食、面色不華、大便不調(diào)；舌質(zhì)淡、有齒痕、脈沉弱或弦細(xì)、沉細(xì)。其中，氣短乏力、面色不華為氣虛表現(xiàn)，不思飲食為脾氣虛表現(xiàn)，舌質(zhì)淡為不足之象，脈弱為氣不足，脈細(xì)為血不足，脈沉提示病位在里[3,4]。

由此可見(jiàn)，氣血虧虛、脾胃不和是該類患兒的常見(jiàn)表現(xiàn)。若脾胃氣機(jī)升降正常，氣血充足，患兒對(duì)治療的耐受性增強(qiáng)，并可減輕化療的毒副作用，促進(jìn)術(shù)后、化療后患兒的體質(zhì)恢復(fù)，保障治療的順利進(jìn)行，按時(shí)完成治療計(jì)劃。小兒脾常不足，脾為后天之本，氣血生化之源，健脾是恢復(fù)氣血的關(guān)鍵；小兒腎常虛，腎為后天之本，積聚類疾病日久，稚陰稚陽(yáng)經(jīng)多次攻伐后，虛損明顯，可見(jiàn)脈細(xì)、脈沉等陰血不足征象，調(diào)和氣血的同時(shí)必須滋補(bǔ)肝腎，才能有效扶助正氣。史學(xué)教授曾侍診我科裴學(xué)義老中醫(yī)，深得其遣方用藥的精髓，在裴老治療小兒血液病的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，史教授將調(diào)和脾胃，滋補(bǔ)肝腎確立為兒童血液腫瘤類疾病的基本治法，并逐步形成了基本方——扶正健脾方。

3.2 扶正健脾方方藥解析利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析的藥物頻次情況，高度符合扶正健脾方的組成：炙黃芪、枸杞子、熟地黃、生地黃，黃精、阿膠、蘆根、炒谷芽、炒稻芽、焦神曲、焦山楂、炒雞內(nèi)金、砂仁、草豆蔻、云茯苓、山藥。

該方以炙黃芪、云茯苓、山藥健脾益氣為君藥；生地黃、熟地黃、黃精、阿膠、枸杞子養(yǎng)陰生津?yàn)槌妓?；蘆根清熱生津，止嘔除煩，炒谷芽、炒稻芽助脾胃生生之氣，焦神曲、焦山楂、炒雞內(nèi)金消食化積共為佐藥；砂仁、草豆蔻溫中行氣，理氣化濕，防止滋補(bǔ)藥物阻礙氣機(jī)為使藥。全方氣血同調(diào)，寒溫并用，陰陽(yáng)同調(diào)，補(bǔ)而不滯。

其中炒谷芽、炒稻芽為北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科裴學(xué)義老先生喜用之品；蘆根性甘寒，清熱不傷陰津，防止其他溫?zé)崴幬稉p傷稚陰，是史學(xué)教授常用藥味。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析的藥味情況與史教授臨床實(shí)際一致，以甘溫、甘平為主，少佐甘寒、辛甘，無(wú)大苦大寒之品；彰顯了史學(xué)教授用藥力求平和，時(shí)時(shí)顧護(hù)脾胃的理念。

加減：血小板減少者，加用仙鶴草收斂止血、兼能補(bǔ)虛；化療次數(shù)較多，脈細(xì)，虛損明顯者，加用女貞子滋補(bǔ)肝腎、仙鶴草補(bǔ)虛強(qiáng)壯；腹脹、食欲不振、大便偏干者，加用木香行氣止痛；對(duì)于化療藥物引起的肝功異常，加用金錢草除濕退黃。

史教授及其團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)[5-10]，與單純西藥組比較，扶正健脾法對(duì)不同類型的惡性實(shí)體瘤化療患兒均可改善末梢血象、減輕化療不良反應(yīng)(乏力、惡心嘔吐、食欲不振)，增加化療耐受性，從而減短患兒化療拖延時(shí)間，提高化療完成率，有效提高實(shí)體瘤患兒生活質(zhì)量。

3.3 新方分析新方1——草豆蔻+谷芽+雞內(nèi)金+蘆根+砂仁+山楂+稻芽+黃精：健胃消食為主，適用于化療期間消化道反應(yīng)明顯表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、便秘或腹瀉，面色萎黃，舌質(zhì)淡紅苔厚膩，脈弱，屬于脾胃不和等屬中焦氣機(jī)阻滯，兼有虛損者。治療重點(diǎn)為脾、胃。

新方2——草豆蔻+稻芽+黃精+雞內(nèi)金+蘆根+砂仁+阿膠+枸杞子+女貞子+熟地黃：益氣養(yǎng)血為主，適用于化療期間骨髓抑制，主要表現(xiàn)為乏力、自汗，舌質(zhì)淡，舌尖稍紅，脈沉、弱等屬于氣血不足以氣虛為主者。治療重點(diǎn)為脾、胃，其次為肝、腎。

新方3——草豆蔻+稻芽+黃精+雞內(nèi)金+蘆根+砂仁+阿膠+熟地黃+仙鶴草：滋陰清熱為主，適用于化療期間骨髓抑制，表現(xiàn)為乏力、自汗，舌尖紅，尿黃，脈數(shù)，部分患兒可見(jiàn)出血傾向，屬于氣血不足以血虛為主，兼有內(nèi)熱者。治療重點(diǎn)為肝、腎，其次為脾、胃。

新方4——阿膠+枸杞子+黃精+雞內(nèi)金+女貞子+熟地黃+草豆蔻+稻芽+仙鶴草：側(cè)重于滋補(bǔ)肝腎，適用于病程較長(zhǎng)，面色欠光澤、乏力，舌質(zhì)淡，脈細(xì)，虛損明顯者。治療重點(diǎn)在肝、腎。

由此可見(jiàn)，4個(gè)新方分別針對(duì)了病程的不同階段以及氣血陰陽(yáng)虛損的不同程度和側(cè)重，突出體現(xiàn)了脾、腎為先后天之本的重要性，以及兒科疾病的臨床特點(diǎn)。

4 小結(jié)

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)系統(tǒng)中的臨床醫(yī)案采集和數(shù)據(jù)挖掘功能，對(duì)史學(xué)教授治療兒童惡性腫瘤的處方進(jìn)行了歸納分析，并對(duì)341首處方分別進(jìn)行了用藥頻次統(tǒng)計(jì)、藥味分析、關(guān)聯(lián)規(guī)律、聚類分析及新方的復(fù)雜熵聚類運(yùn)算，研究結(jié)果對(duì)兒童惡性腫瘤的中醫(yī)治療具有重要參考意義。