蒲 強，戚德青，高 瓊

心房顫動是最常見的心律失常之一，人群中的發(fā)病率為1%～2%[1-2]。周自強等[3]研究顯示，我國心房顫動總體發(fā)病率為0.77%，標化后為0.61%，其中80歲以上人群發(fā)病率為7.5%。馬長生等[4]關(guān)于北京地區(qū)非瓣膜性心房顫動非抗凝狀態(tài)下腦卒中發(fā)生率及影響的研究顯示缺血性腦卒中發(fā)生率為5.3%。胡大一等[5]對我國心房顫動住院病人的多中心研究顯示，住院病人中，心房顫動者的腦卒中發(fā)生率達24.8%。血栓栓塞性并發(fā)癥是心房顫動病人致死、致殘的主要原因，其中缺血性腦卒中最常見[6-7]。在非瓣膜性心房顫動病人中缺血性腦卒中年發(fā)生率約為5%，是無心房顫動者的17倍[8]。

CHA2DS2-VASc評分是臨床上最常用的非瓣膜性心房顫動病人腦卒中風(fēng)險的預(yù)測模型，男性評分≥2分、女性評分≥3分推薦抗凝治療，評分為1分(除外女性性別得分)根據(jù)獲益與風(fēng)險衡量，可考慮采用口服抗凝藥物，若評分為0分不推薦使用抗凝及抗血小板藥物[9-10]。目前對CHA2DS2-VASc評分為1分的心房顫動病人采用何種治療方案并沒有明確的規(guī)定，可根據(jù)獲益及風(fēng)險靈活選用。本研究比較腦心通、阿司匹林、華法林在中危腦卒中風(fēng)險非瓣膜性心房顫動病人治療中的臨床效果及預(yù)后，對于臨床管理、判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2019年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及貴州醫(yī)科大學(xué)附屬烏當(dāng)醫(yī)院門診及住院治療的CHA2DS2-VASc評分1分的心房顫動病人349例，其中，男175例，女174例。心房顫動依據(jù)心電圖進行診斷，心房顫動具體診斷及分類標準依據(jù)《心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018》[9]。排除標準：合并結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病者；癡呆、腦卒中后等生活無法自理者；嚴重肝腎功能不全、瓣膜性心臟病、心肌疾病、嚴重心律失常、年齡>75歲的心房顫動者。女性沒有其他危險因素，單獨女性評分1分不計入評分系統(tǒng)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集符合入選標準的349例心房顫動病人的臨床資料[年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)]、心血管危險因素(如吸煙史、糖尿病史、冠心病、高血壓史、慢性心力衰竭、高膽固醇血癥史)、臨床用藥情況[如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)、地高辛、鈣離子拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物等]、影像學(xué)資料(左房內(nèi)徑>40 mm比例、左室射血分數(shù)、室間隔及左室后壁厚度)，電話及門診隨訪12個月(每月至少隨訪1次)，記錄并收集病人發(fā)生的臨床事件。

1.2.2 分組方法 按口服藥物不同分為腦心通組(110例)、阿司匹林組(122例)、華法林組(117例)。

1.2.3 臨床事件分類 臨床不良事件包括心血管不良事件(如新發(fā)的充血性心力衰竭、缺血性腦卒中、心肌梗死)、出血事件(包括服藥后出現(xiàn)顱內(nèi)、皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等出血)及全因死亡。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組吸煙、性別、BMI比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組年齡、合并疾病及ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑、地高辛、利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物應(yīng)用情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組左房內(nèi)徑>40 mm、左室射血分數(shù)<35%比例、室間隔及左室后壁厚度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組臨床事件發(fā)生率比較 3組全因死亡、心力衰竭、心肌梗死、缺血性腦卒中的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腦心通組、阿司匹林組、華法林組出血事件發(fā)生率分別為3.6%、7.4%、23.1%，總臨床事件發(fā)生率分別為24.5%、27.0%、47.0%，3組出血事件及總臨床事件的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.3 3組總臨床事件比較 Logistic單因素回歸分析顯示，以華法林組作為參照，腦心通組[OR=0.380，95%CI(0.215，0.669)，P=0.001]、阿司匹林組[OR=0.433，95%CI(0.252，0.742)，P=0.002)]總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步校正基線資料(性別、吸煙及BMI)，校正后結(jié)果顯示，腦心通組[OR=0.378，95%CI(0.209，0.684)，P=0.001]、阿司匹林組[OR=0.339，95%CI(0.188，0.611)，P<0.001 ]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示，BMI對3組總臨床事件發(fā)生無影響(P>0.05)；以不吸煙病人作為參照，吸煙者OR=2.710，95%CI(1.502，4.161)，P=0.001；以女性病人作為參照，男性病人OR=0.099，95%CI (0.020，0.492)，P=0.005。詳見表3、圖1。

表3 3組總臨床事件Logistic回歸分析

圖1 二元Logistic回歸分析總臨床事件發(fā)生率森林圖

2.4 3組出血事件比較 Logistic單因素回歸分析顯示，3組出血事件發(fā)生以華法林組作為參照，腦心通組[OR=0.126，95%CI(0.042，0.373)，P<0.001]、阿司匹林組[OR=0.265，95%CI(0.119，0.593)，P=0.001]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic多因素回歸分析進一步校正基線資料(性別、吸煙及BMI)，校正后結(jié)果顯示，以華法林組為參照，腦心通組[OR=0.130，95%CI(0.042，0.402)，P<0.001]、阿司匹林組[OR=0.319，95%CI(0.138，0.739)，P=0.008 ]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表4。Logistic多因素回歸分析顯示，BMI、吸煙、性別不是影響出血事件發(fā)生的獨立危險因素。詳見圖2。

表4 3組出血事件Logistic回歸分析

圖2 二元Logistic回歸分析出血事件發(fā)生率森林圖

3 討 論

非性別相關(guān)腦卒中危險因素的病人，即CHA2DS2-VASc評分1分的男性或者CHA2DS2-VASc評分2分的女性病人，約占10%[11]，目前此類病人血栓栓塞的治療方案尚有爭議，2014年美國心臟協(xié)會、美國心學(xué)會制定的心房顫動指南不推薦華法林及阿司匹林抗血栓治療(推薦級別Ⅱb，證據(jù)級別C)[12]，2016年歐洲心臟病學(xué)會建議在評估獲益及風(fēng)險因素情況下可以予以抗凝藥物治療[13]。有資料顯示，CHA2DS2-VASc評分1分的男性病人或者CHA2DS2-VASc評分2分的女性病人抗凝治療可有明顯的臨床獲益[9]，但未進行強制要求。

本研究結(jié)果顯示，腦心通組、阿司匹林組、華法林組CHA2DS2-VASc評分為1分的心房顫動病人中全因死亡、心力衰竭、缺血性腦卒中、心肌梗死等臨床事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Friberg等[14]研究顯示，CHA2DS2-VASc評分為1分男性腦卒中年發(fā)生率為0.5%～0.7%，CHA2DS2-VASc評分為2分的女性腦卒中年發(fā)生率為0.1%～0.2%，抗凝治療的臨床凈獲益低于腦卒中風(fēng)險閾值。一項日本的臨床研究表明，這類病人血栓栓塞的年發(fā)生率低于1%，屬于血栓栓塞低危人群[15]。本研究中出血事件及總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在中危缺血性腦卒中風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動病人中抗凝治療的臨床獲益并不顯著，阿司匹林組及腦心通組出血事件發(fā)生率明顯低于華法林組，可能對這部分病人的抗栓治療還有待探討。有研究表明，在心房顫動病人中，出血性腦卒中所致死亡風(fēng)險是缺血性腦卒中的3～5倍[16]。

腦心通膠囊包含黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、地龍、水蛭等16種中藥組分，包含丹酚酸B、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、芍藥苷等11種有效活血成分。有研究表明，腦心通膠囊能改善腎上腺素致大鼠血栓模型血液流變性及凝血功能，改善血漿黏度及降低血小板黏附力，可抑制血管內(nèi)壁損傷所引起的血栓形成，延長大鼠的凝血時間[17]。對中危缺血風(fēng)險非瓣膜性心房顫動病人，因華法林國際標準化比值(INR)穩(wěn)定性差及出血風(fēng)險較高，這類病人華法林的使用率偏低，還有大量的病人口服阿司匹林及活血化瘀的中藥制劑。本研究中腦心通組出血事件發(fā)生率最低，但相關(guān)血栓事件與阿司匹林組及華法林組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對這部分中危腦卒中風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動病人，采用中藥預(yù)防血栓也能發(fā)揮一定作用。

本研究有一定的局限性，本實驗為單中心研究，納入的病例數(shù)相對較少；電話或門診隨訪收集數(shù)據(jù)時可能會有數(shù)據(jù)遺漏；仍不能完全排除影響研究結(jié)果的其他不確定因素；本研究隨訪時間較短，不能完全反映長期臨床預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示腦卒中中危風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動病人服用腦心通、阿司匹林、華法林其全因性死亡、心力衰竭、心肌梗死、缺血性腦卒中等臨床事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但出血事件及總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；華法林組出血事件及總臨床事件發(fā)生率更高，且在校正基線資料前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果可能會對中危非瓣膜性心房顫動病人抗栓治療臨床用藥有一定的指導(dǎo)作用。