駱睿翔，吳 旸，張 晨，王禹萌，李星星，金 剛

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的重要組成部分，是指介于穩(wěn)定型心絞痛(stable angina，SA)和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)之間的一組臨床綜合征，其臨床不穩(wěn)定性主要取決于冠狀動脈局部病變本身的不穩(wěn)定[1]。UA病人中，年齡65歲以上者約占60%[2]。研究表明，平均每年有6%～8%的UA病人發(fā)生非致死性心肌梗死或死亡，其發(fā)病率和死亡率極高[3]，若未能及時進行對癥治療，將嚴重影響病人的生命安全及生活質量[4]。近年來，已有較多研究證實了比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的有效性與安全性，但因其受到臨床研究的方法或樣本量等限制，導致療效的確切性和安全性尚存在爭議。本Meta分析旨在評價比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性，以期為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的隨機對照試驗(RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 符合2000年中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的UA臨床診斷標準[5]，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅰ級或Ⅱ級，年齡>60歲，性別、病程不限。

1.1.3 干預措施 所有病人均予休息、吸氧等常規(guī)治療，對照組在常規(guī)治療基礎上加用辛伐他汀，試驗組在常規(guī)治療基礎上聯(lián)用辛伐他汀與比索洛爾。

1.1.4 結局指標 ①心絞痛癥狀療效；②心電圖療效；③心絞痛發(fā)作頻次；④心絞痛發(fā)作持續(xù)時間；⑤不良反應。

1.1.5 療效評定標準 ①心絞痛癥狀療效評價標準，顯效：心絞痛完全消失或發(fā)作次數(shù)減少≥治療前的90%；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少介于治療前的50%～<90%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)無減少或減少次數(shù)<治療前的50%。②心電圖療效評價標準，顯效：靜息心電圖恢復正常；有效：靜息心電圖缺血性ST段下降，治療后回升>1.5 mm，或主要導聯(lián)T波變淺>50%或T波由平坦轉直立；無效：靜息心電圖與治療前基本相同甚至靜息心電圖ST段較治療前下降≥0.5 mm，主要導聯(lián)倒置T波加深≥50%或直立T波變平坦，或平坦T波轉為倒置[6]。

1.2 排除標準 ①非RCT；②重復發(fā)表的文獻；③結局指標不符合要求的文獻。

1.3 文獻檢索方法及策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)、PubMed、the Cochrane Library及EMbase中有關比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的RCT，文獻檢索年限為建庫至2020年3月。檢索策略如下。

中文數(shù)據庫檢索策略(以CNKI為例)：

#1 “不穩(wěn)定心絞痛”

#2 “比索洛爾”

#3 “辛伐他汀”

#4 “隨機對照試驗”

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

英文數(shù)據庫檢索策略(以PubMed為例)：

#1 "Angina,Unstable"[MeSH]

#2 (((((((((((((((((anginas,unstable[Title/Abstract]) OR unstable anginas[Title/Abstract]) OR angina pectoris,unstable[Title/Abstract]) OR angina pectori,unstable[Title/Abstract]) OR unstable angina pectori[Title/Abstract]) OR unstable angina pectoris[Title/Abstract]) OR unstable angina[Title/Abstract]) OR angina at rest[Title/Abstract]) OR angina,preinfarction[Title/Abstract]) OR anginas,preinfarction[Title/Abstract]) OR preinfarction angina[Title/Abstract]) OR preinfarction anginas[Title/Abstract]) OR myocardial preinfarction syndrome[Title/Abstract]) OR myocardial preinfarction syndromes[Title/Abstract]) OR preinfarction syndrome,myocardial[Title/Abstract]) OR preinfarction syndromes,myocardial[Title/Abstract]) OR syndrome,myocardial preinfarction[Title/Abstract]) OR syndromes,myocardial preinfarction[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 "bisoprolol"[MeSH]

#5 (((((((((((((((((bisoprolol fumarate (1:1) Salt,(+-)-Isomer[Title/Abstract]) OR bisoprolol fumarate(2:1) Salt,(+-)-isomer[Title/Abstract]) OR bisoprolol hydrochloride[Title/Abstract]) OR hydrochloride,bisoprolol[Title/Abstract]) OR bisoprolol methanesulfonate salt[Title/Abstract]) OR bisoprolol,(+-)-isomer[Title/Abstract]) OR bisoprolol,fumarate (1:1) salt[Title/Abstract]) OR bisoprolol,fumarate (2:1) salt[Title/Abstract]) OR CL-297939[Title/Abstract]) OR CL 297939[Title/Abstract]) OR CL297939[Title/Abstract]) OR concor[Title/Abstract]) OR EMD-33512[Title/Abstract]) OR EMD 33512[Title/Abstract]) OR EMD33512[Title/Abstract]) OR bisoprolol fumarate[Title/Abstract]) OR fumarate,bisoprolol[Title/Abstract]) OR bisoprolol,(-)-isomer[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 "simvastatin"[MeSH]

#8 ((((zocor[Title/Abstract]) OR MK-733[Title/Abstract]) OR MK 733[Title/Abstract]) OR MK733[Title/Abstract]) OR synvinolin[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 (eandomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]) schema:all

#11 #3 AND #6 AND #9 AND #10

1.4 文獻篩選和數(shù)據提取 由2位研究者獨立完成并交叉核對，出現(xiàn)分歧時由第3方進行討論后決定。提取的數(shù)據內容包括：①基本情況，如：第一作者、時間、樣本量、年齡等；②干預措施；③結局指標。

1.5 文獻質量評價 由2位評價員按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊的偏倚風險評估標準獨立進行評價，如有分歧則商議解決，必要時與第3方協(xié)商決定。主要包括：隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者實施盲法、結果評價的盲法、結局數(shù)據不全、選擇性報道、其他偏倚來源。最終對文獻偏倚風險做出“低風險”“高風險”“不確定性風險”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)，連續(xù)性變量選擇均方差(MD)作為其效應指標，觀察指標測量單位不同時，應用標準化均方差(SMD)，效應量采用95%置信區(qū)間(CI)表示。若納入研究統(tǒng)計學異質性較小(P>0.05，I2<50%)，則采用固定效應模型合并分析；若異質性較大，根據文獻質量進行敏感性分析。納入多于10篇文獻時進行發(fā)表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數(shù)據庫獲得155篇文獻，排除重復文獻以及不符合納入與排除標準的文獻，最終納入26項RCT[7-32]，涉及2 527例病人，其中，試驗組1 265例，對照組1 262例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況(見表1)

表1 納入研究的基本情況

2.3 納入文獻偏倚風險評估(見圖2、圖3)

圖2 偏倚風險匯總圖

圖3 偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛癥狀總有效率 25項研究[7-9，11-32]報道了心絞痛癥狀總有效率，各研究間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.05，I2=35%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組心絞痛癥狀總有效率高于對照組[RR=1.25，95%CI(1.20，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組心絞痛癥狀總有效率比較的森林圖

2.4.2 心電圖改善率 11項研究[7-8，15-18，22-23，26-27，31]報道了心電圖改善情況，各研究間統(tǒng)計學異質性較大(P<0.000 01，I2=76%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組心電圖改善率優(yōu)于對照組[RR=1.38，95%CI(1.18，1.61)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖改善率比較的森林圖

2.4.3 心絞痛發(fā)作頻次 12項研究[8-11，13，17，19-21，24，28-29]報道了心絞痛發(fā)作頻次，各研究間統(tǒng)計學異質性較大(P<0.000 01，I2=91%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組心絞痛發(fā)作頻次少于對照組[MD=-2.26，95%CI(-2.56，-1.97)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組心絞痛發(fā)作頻次比較的森林圖

2.4.4 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間 共11項研究[8-11，13，17，19，21，24，28-29]報道了心絞痛發(fā)作持續(xù)時間，各研究間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.06，I2=43%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組心絞痛發(fā)作持續(xù)時間短于對照組[MD=-2.14，95%CI(-2.24，-2.05)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組心絞痛發(fā)作持續(xù)時間比較的森林圖

2.4.5 不良反應 21項研究[8，10-22，25-28，30-32]報道了不良反應，各研究間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.01，I2=46%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.78，95%CI(0.64，1.02)，P=0.08]。詳見圖8。

圖8 兩組不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析

2.5.1 心電圖改善情況 在心電圖改善方面，剔除羅敏等[18]研究后，異質性發(fā)生了明顯變化[剔除前：異質性較大(P<0.000 01，I2=76%)，RR=1.38，95%CI(1.18，1.61)，P<0.000 1；剔除后：異質性較小(P=0.83，I2=0%)，RR=1.40，95%CI(1.27，1.53)，P<0.000 01]，剔除后結果異質性較小。

2.5.2 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間 在心絞痛發(fā)作持續(xù)時間方面，逐一剔除納入研究后，異質性未發(fā)生變化；在變換效應尺度和效應模型后，異質性發(fā)生了明顯變化[變換前：異質性較小(P=0.06，I2=43%)，MD=-2.14，95%CI(-2.24，-2.05)，P<0.000 01；變換后：異質性較大(P<0.000 01，I2=86%)，SMD=-2.30，95%CI(-2.46，-2.15)，P<0.000 01]，變換后結果異質性變大，提示可能存在不同研究方案造成的偏倚因素。對其余結局指標分析后顯示逐一剔除文獻前后、改變效應尺度和效應模型前后，研究結果并無明顯變化，敏感性分析結果表明Meta分析結果穩(wěn)定。敏感性分析具體情況見表2。

表2 敏感性分析具體情況

2.6 發(fā)表偏倚 對所納入文獻進行發(fā)表偏倚分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖散點分布不對稱，表明存在一定發(fā)表偏倚。詳見圖9～圖13。

圖9 心絞痛癥狀總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖

圖10 心電圖改善情況發(fā)表偏倚倒漏斗圖

圖11 心絞痛發(fā)作頻次發(fā)表偏倚倒漏斗圖

圖12 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間發(fā)表偏倚倒漏斗圖

圖13 不良反應發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討 論

近年來，UA在老年群體中的發(fā)病率表現(xiàn)出逐年升高趨勢，該病不僅對心臟造成較大損害，還可能誘發(fā)多種系統(tǒng)紊亂性或功能受損性癥狀，應及時治療[33]。辛伐他汀是治療UA的常用藥物，可以形成羥甲基戊二酰輔酶的良好抑制作用，并且可以更好地減少膽固醇與三酰甘油，還具有一定的內皮細胞調節(jié)功能，并且可以減少相關的C反應蛋白，形成血栓的抑制作用[34]。比索洛爾屬于選擇性較高的受體阻滯劑，有助于緩解交感神經的張力狀態(tài)，降低去甲腎上腺素分泌，并預防其對心肌組織所產生的損壞性影響，從而起到保護心肌的作用，并能有效降低心肌耗氧量[35]。比索洛爾聯(lián)合辛伐他汀具有較高的安全性，不會產生嚴重的不良反應，對提高病人生活質量有明顯的療效[36]。

本研究結果表明，常規(guī)治療基礎上聯(lián)合辛伐他汀與比索洛爾治療UA病人，在提高臨床療效及心電圖改善率、減少心絞痛發(fā)作頻次及發(fā)作持續(xù)時間等方面明顯優(yōu)于單用辛伐他汀，且安全性較好。本研究的局限性：①納入26項RCT，數(shù)量有限且樣本量偏??；②按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊標準，發(fā)現(xiàn)納入文獻的質量偏低，可能存在一定的發(fā)表偏倚；③僅有2篇文獻提到了采用的隨機方案，其余文獻僅提及隨機，未對隨機方案進行描述，所有文獻均未提及是否采用盲法及分配隱藏，可能導致選擇偏移；④病人的基礎疾病、治療療程以及研究的背景、方案等存在差異，可能會導致其他混雜偏倚。

4 小 結

現(xiàn)有證據表明，辛伐他汀聯(lián)合比索洛爾治療老年UA的臨床療效明顯優(yōu)于單純使用辛伐他汀治療，且安全性較好，但還需要更多高質量、多中心、大樣本的RCT來進一步證實。