儂會(huì)秘 雷雯 楊梅娟 李孟麗 羅文杰 趙嘉興

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見(jiàn)的急危重癥，具有起病急驟，變化迅速的特點(diǎn)。多數(shù)患者病情輕，預(yù)后好；少數(shù)患者出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合癥、急性腎功能衰竭、急性上消化道出血等。在全身并發(fā)癥中，25%的AP患者可出現(xiàn)血管并發(fā)癥，其發(fā)病率和死亡率都很高[1]。靜脈血栓形成是AP的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，最常見(jiàn)累及門(mén)靜脈和脾靜脈[2]，肺血管系統(tǒng)也可受累，但相對(duì)較少見(jiàn)[3]。PE在不及時(shí)救治和治療不及時(shí)的情況下致死率高達(dá)25%～30%[4]，但及時(shí)治療可將死亡率降低至10%以下[5]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于AP并發(fā)PE的文獻(xiàn)多為病例報(bào)道，有關(guān)AP并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究非常有限，本研究通過(guò)對(duì)AP并發(fā)PE患者的臨床資料進(jìn)行分析比較，探討AP并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素，以提高臨床醫(yī)生對(duì)AP并發(fā)PE患者的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2020年10月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的AP患者133例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選對(duì)象均診斷為AP，AP診斷符合《急性胰腺炎診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入選對(duì)象均行CTPA檢查，肺栓塞(PE)患者診斷符合2019版歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的《急性肺栓塞診斷和治療指南》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)入選對(duì)象一般資料及輔助檢查資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性胰腺炎患者；(2)胰腺癌患者；(3)入院前已診斷為肺栓塞或已行抗凝治療的患者。

二、研究方法

根據(jù)CTPA結(jié)果將AP患者分為PE組(61例)和無(wú)PE組(72例)。

觀察指標(biāo)：性別、年齡、BMI、生命體征、癥狀、腹水及胸腔積液情況、手術(shù)及深靜脈穿刺情況、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、生化指標(biāo)、胰腺功能指標(biāo)、凝血功能、炎性指標(biāo))。為保持實(shí)驗(yàn)指標(biāo)與CTPA同步，收集的數(shù)據(jù)中若存在多組數(shù)據(jù)，統(tǒng)一選擇行CTPA檢查前最近的一次檢驗(yàn)結(jié)果納入研究。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、PE組與無(wú)PE組的一般資料及治療情況比較

在133例AP患者中，經(jīng)CTPA確診PE的有61例(45.9%)。通過(guò)對(duì)比分析兩組的基本資料，PE組與無(wú)PE組在性別、年齡、BMI及生命體征方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PE組手術(shù)治療7例(11.5%)，無(wú)PE組手術(shù)治療5例(6.9%)，PE組中心靜脈置管7例(11.5%)，無(wú)PE組手術(shù)治療4例(5.6%)，PE組的手術(shù)治療率、中心靜脈置管率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 PE組與無(wú)PE組的一般資料及治療情況的比較

二、PE組與無(wú)PE組臨床癥狀及體征比較

PE組與無(wú)PE組胸痛、呼吸困難、咯血、發(fā)熱的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PE組50例(82.0%)有胸腔積液，無(wú)PE組47例(65.3%)有胸腔積液，PE組的胸腔積液發(fā)生率比無(wú)PE組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組腹水發(fā)生率的比較上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 PE組與無(wú)PE組的癥狀及體征比較[n(%)]

三、PE組與無(wú)PE組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

PE組與無(wú)PE組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較，PE組的ALB低于無(wú)PE組，DD、PCT高于無(wú)PE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表3 PE組與無(wú)PE組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

四、AP患者并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素(二分類(lèi)logistic回歸分析)

以AP是否并發(fā)PE為因變量(賦值：否=0，是=1)，以單因素分析有相關(guān)性的指標(biāo)胸腔積液(賦值：否=0，是=1)、ALB(賦值：連續(xù)變量)、DD(賦值：連續(xù)變量)、PCT(賦值：連續(xù)變量)為自變量進(jìn)行多因素逐步logistic回歸分析，結(jié)果顯示DD是AP并發(fā)PE的獨(dú)立影響因素(見(jiàn)表4)。

表4 AP患者并發(fā)PE影響因素的多因素分析(logistic回歸分析)

將DD經(jīng)ROC曲線分析得出曲線下面積為0.756，有一定的準(zhǔn)確性，AP并發(fā)PE的DD最佳臨界值為5.275，敏感度為0.689，特異度為0.847(見(jiàn)圖1)。

圖1 DD預(yù)測(cè)ROC曲線圖

討 論

AP是一種由多種原因引起胰酶異常激活，進(jìn)而引起胰腺組織自身消化的疾病，PE作為AP的一種血管并發(fā)癥，臨床上相對(duì)少見(jiàn)。但靜脈血栓栓塞癥(VTE)與住院患者早期死亡率相關(guān)，在診斷的第一個(gè)月內(nèi)死亡率約為6%[8]，PE作為VTE的一種，一旦發(fā)生會(huì)加重AP患者的病情，可能會(huì)增加AP患者的死亡率。國(guó)外一項(xiàng)多中心的回顧性研究表明，合并癥、白種人、急性腎損傷、急性呼吸衰竭、胰腺假性囊腫、全腸外營(yíng)養(yǎng)及中心靜脈置管都是AP發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素[9]。本研究為國(guó)內(nèi)首次對(duì)AP并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探究，以期為臨床工作及研究提供參考。

胸腔積液是AP的常見(jiàn)并發(fā)癥，SAP患者的胸腔積液發(fā)生率更高，國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道SAP的胸腔積液發(fā)生率為72.8%～84.2%，合并胸腔積液的AP更為嚴(yán)重、預(yù)后更差、更容易發(fā)展成SAP[10-12]。PE患者也易合并胸腔積液，多項(xiàng)研究報(bào)道肺栓塞合并胸腔積液的發(fā)生率達(dá) 19.5%～48%[13-15]。有研究表明，胸腔積液可作為PE預(yù)后評(píng)價(jià)的獨(dú)立指標(biāo)，是PE患者30天及長(zhǎng)期總死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14,16]。本研究中，單因素分析提示PE組的胸腔積液發(fā)生率高于無(wú)PE組(P<0.05)，提示AP并發(fā)PE可能會(huì)增加胸腔積液的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)PE組的ALB較無(wú)PE組低，這也是PE組患者胸腔積液發(fā)生率較高的的一大原因。我們推測(cè)，PE患者低蛋白血癥更嚴(yán)重一方面是由于PE加重了血管炎癥反應(yīng)，炎癥因子導(dǎo)致血管通透性增加，ALB由血管內(nèi)向血管外分布速率增加，分解速率也增加，另一方面可能與PE造成的右心功能損傷導(dǎo)致肝臟及胃腸道淤血，胃腸道消化吸收功能障礙、肝臟合成ALB能力下降有關(guān)。

目前PCT與AP的關(guān)系被廣泛研究，多項(xiàng)研究表明PCT在預(yù)測(cè)胰腺感染壞死的發(fā)展上具有較高的價(jià)值，是目前預(yù)測(cè)胰腺感染的最佳實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[17-18]，PCT還可以預(yù)測(cè)AP患者M(jìn)ODS的發(fā)展及預(yù)后[19-20]，在AP的診治過(guò)程中監(jiān)測(cè)PCT水平對(duì)治療有極大幫助[21]。PE發(fā)生時(shí)多伴隨著血管內(nèi)皮損傷、血小板和白細(xì)胞的活化，以及多種炎癥因子的釋放。研究表明血栓和炎癥之間有著密切關(guān)系，一方面，血管內(nèi)皮損傷、血栓形成會(huì)促使組織釋放炎癥因子，另一方面，炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子，通過(guò)作用于內(nèi)外凝血途徑會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成[22-23]。所以，PE患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)PCT等炎癥因子的升高。本研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)PE組的PCT高于無(wú)PE組，logistic回歸分析表明PCT并不是PE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示我們PE組的感染可能較無(wú)PE組重，但目前還無(wú)其他實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明是否感染嚴(yán)重的AP患者發(fā)生PE的幾率更高。

AP患者細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放以及白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用引起微循環(huán)內(nèi)凝血，繼而可導(dǎo)致凝血功能紊亂[24]。血液由高凝向低凝轉(zhuǎn)化是AP早期凝血紊亂的特點(diǎn)[25]：AP早期由于白細(xì)胞-內(nèi)皮反應(yīng)，釋放組織因子和血小板活化的雙重作用分別激活內(nèi)外源性凝血途徑，導(dǎo)致血液高凝[26-27]；隨著病情發(fā)展，凝血酶和凝血因子大量消耗，逐漸出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)，血液轉(zhuǎn)向低凝[28]。DD是纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，DD升高意味著血液高凝狀態(tài)以及纖溶亢進(jìn)，是目前最可靠的促凝血指標(biāo)。PE患者由于血栓形成，纖溶亢進(jìn)，進(jìn)一步導(dǎo)致DD升高，DD陰性時(shí)，排除PE的靈敏度可達(dá)90%以上[29]，因此，臨床上常作為PE排除性診斷的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)PE組的DD水平明顯高于無(wú)PE組，logistic多因素回歸分析也表明DD可作為AP并發(fā)PE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。經(jīng)ROC曲線分析，DD的曲線下面積為0.756，有一定的準(zhǔn)確性，DD診斷PE的最佳臨界值為5.275，此時(shí)的靈敏度為0.689，特異度為0.847，總體來(lái)看，DD在AP患者中，對(duì)PE的排除性診斷仍具有較高的價(jià)值。本研究中，DD排除PE的敏感度為0.847，低于以往研究正?；颊吲懦齈E的敏感度，可能與AP患者本身的炎癥反應(yīng)及凝血功能紊亂也會(huì)使DD升高有關(guān)。

Guru等[9]的研究表明，中心靜脈置管是AP患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，另一項(xiàng)前瞻性多中心研究[30]也表明中心靜脈置管與下肢靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生都相關(guān)。由于中心靜脈置管一方面會(huì)增加血管內(nèi)皮損傷，另一方面導(dǎo)致血流速度減慢，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于AP患者，病情允許時(shí)應(yīng)盡快移除中心靜脈導(dǎo)管。本研究中，中心靜脈置管并不是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能與本研究中的中心靜脈置管例數(shù)較少有關(guān)。手術(shù)是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]，但我們的研究中，手術(shù)并不是AP患者發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素，可能與研究中手術(shù)樣本量較小有關(guān)，手術(shù)是否影響AP患者并發(fā)PE仍需要大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。

綜上所述，DD是AP患者并發(fā)PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)DD大于5.275 ug/mL時(shí)應(yīng)高度警惕PE的發(fā)生。另一方面，AP會(huì)引起凝血功能紊亂，當(dāng)AP患者DD升高大于0.5 ug/mL時(shí)，臨床醫(yī)生也可能會(huì)采取更為積極的PE診療措施，這在一定程度上可能造成資源浪費(fèi)，但為盡早發(fā)現(xiàn)PE患者，這往往是必須做的。所以，臨床上監(jiān)測(cè)AP患者的DD尤為重要，而AP患者并發(fā)PE的DD最佳臨界值還需有多中心大量本的研究來(lái)進(jìn)一步探討。本研究也具有一定局限性：本研究為單中心臨床研究，樣本量較??；部分AP患者缺少CTPA和部分實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)而未被納入研究，造成選擇偏倚或信息偏倚；AP患者病情變化快，部分患者復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，可能部分?jǐn)?shù)據(jù)不能反映PE發(fā)生時(shí)最近的情況。所以，將來(lái)還需要大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步探究AP并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素。