周永強，周維，岳蘭昕，鄧慧芳，邱麗珍，倪毓浩，高月

(中國人民解放軍軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所抗輻射藥物研究室，北京 100850)

脂類既是機體組成的重要活性物質，也是生命活動所需能量的重要來源。正常的脂質代謝是維持機體正常生理功能所必需的，但脂類食物過多攝入或脂質代謝異常極易導致機體脂肪堆積、體質量過度增長，誘發(fā)肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病。雷公藤紅素(celastrol)又名南蛇藤素，是從雷公藤根部分離得到的一種五環(huán)三萜類化合物，也是雷公藤的主要活性成分之一[1]。2015年，《Nature》和《Cell》[2-4]報道雷公藤紅素具有強有力的減肥效應以后，不少國內外團隊積極開展雷公藤紅素參與脂質代謝調控的相關研究工作，取得豐碩的研究成果。筆者綜述雷公藤紅素調控脂質代謝及相關分子生物學機制新研究進展，以期為雷公藤紅素降脂減肥藥理作用機制和成藥性研究提供參考。

1 雷公藤紅素對脂質代謝的影響

脂質代謝是生物體內脂肪在相關酶的作用下，通過消化吸收、合成與分解，產生維持機體正常生命活動所需要物質與能量的生化反應，主要包括脂肪的消化吸收，及其產生的4種脂類物質在體內的合成代謝與分解代謝。脂質代謝過程中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障便可導致機體血液或器官組織中脂質及其代謝產物含量異常，誘發(fā)高脂血癥、肥胖癥、脂肪肝等疾病發(fā)生。通常，脂質代謝異常與年齡、性別、長期高膽固醇和高熱量飲食習慣、運動缺乏、精神緊張以及遺傳因素等密切相關。雷公藤紅素自被發(fā)現(xiàn)具有良好減肥效果以來[2-4]，其與脂質代謝調控之間的潛在關系也成為領域研究熱點，備受關注。

研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可顯著抑制肥胖模型小鼠體內脂肪消化吸收，使模型動物的體質量降低。特別是在小鼠晝夜節(jié)律紊亂時，夜間給予雷公藤紅素，可導致小鼠食欲不振、體質量明顯降低[5-6]。部分研究表明，在脂質合成代謝方面，雷公藤紅素降低正常小鼠體內三酰甘油含量，導致結合溶血磷脂酰膽堿等系列脂質氧化產物水平降低，可有效抑制正常機體脂類合成，達到降低體質量的作用[7]。同時，雷公藤紅素還能抑制游離脂肪酸在肝細胞內沉積，有效防止肝臟細胞脂肪變性，從而預防因脂質代謝異常導致的非酒精性脂肪性肝病[8]。此外，研究表明[4，9]，雷公藤紅素不僅能減少高脂模型小鼠皮下及內臟脂肪量，抑制肝臟內脂滴形成，顯著降低體內三酰甘油、游離脂肪酸濃度等，還能通過控制機體體脂含量，很好地拮抗因地塞米松誘導的肥胖。

在脂肪分解代謝方面，ZHANG等[7]通過脂類組學分析發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素促進了野生小鼠溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺的分解代謝，降低體內該類脂質物質含量。LIU等[4]通過測定小鼠能量消耗、呼吸交換率以及體力活動水平等代謝相關參數(shù)，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能夠顯著提高小鼠白天代謝水平，但在夜晚無影響，暗示雷公藤紅素可提高正常節(jié)律下能量代謝，達到調控體內過多脂質分解代謝的目的。同時，雷公藤紅素作為南蛇藤屬植物的活性成分，能夠通過促進肝臟膽固醇分解，抑制脂質沉積的發(fā)生[10]。綜上所述，雷公藤紅素抑制機體脂類物質攝入的同時，顯著上調體內脂質分解代謝，從而降低脂肪體內合成與蓄積，達到控制體質量和肥胖的效果。

2 雷公藤紅素調控脂質代謝的相關機制

2.1上調機體瘦素敏感性瘦素又稱為消脂素，是脂肪組織分泌的一種參與體內脂肪堆積的重要激素，與肥胖等脂肪代謝相關疾病的關系已得到廣泛研究。研究表明，瘦素一方面通過結合下丘腦瘦素受體，激活下丘腦-神經(jīng)肽通路，促進脂肪氧化功能[11-12]，另一方面可通過激活信號轉換和轉錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription，STAT3)等信號，上調CPT1α1b、FAS等脂肪分解代謝相關基因，促進機體脂肪消耗[13-14]。近年來，部分研究證實雷公藤紅素可在顱內蓄積，并通過抑制瘦素負性調控蛋白酪氨酸磷酸酶1B和T 細胞蛋白酪氨酸磷酸酶，上調瘦素在中樞系統(tǒng)中的活性[5，15]。同時，研究發(fā)現(xiàn)服用雷公藤紅素后，大鼠下丘腦中STAT3-Tyr705磷酸化水平被證實顯著增加，繼續(xù)給予瘦素，其水平可進一步增加，提示雷公藤紅素可增強瘦素與其受體信號的敏感性，改變機體對食物的攝入欲望，并將脂肪作為機體主要供能形式，加速機體脂肪消耗，進而導致體質量降低[4，16]。當白細胞介素1受體1(interleukin-1 receptor-1，IL-1R1)缺失時，雷公藤紅素并不能上調瘦素及其下游STAT3信號通路，其相關減肥、抗糖尿病、減脂肪肝等效果也完全喪失，表明在IL1R1在雷公藤紅素增強瘦素敏感性過程中發(fā)揮關鍵調控作用[17]。可見，雷公藤紅素作為瘦素增敏劑，參與機體脂質代謝，但效果可能因相關基因表達不同而產生顯著差異。

2.2改善胰島素抵抗胰島素抵抗是指胰島素促進機體器官和組織攝取和利用葡萄糖的效率降低，機體代償性增加胰島素分泌，上調血液胰島素含量參與血糖水平調控的現(xiàn)象。胰島素抵抗多與肥胖及相關脂質代謝異常相關，極易導致血液中過多的游離脂肪酸在骨骼肌、脂肪細胞及肝臟中沉積。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素改善游離脂肪酸誘導肝臟細胞脂質沉積現(xiàn)象[18-19]，這可能與雷公藤紅素增加肝細胞miR-223表達，降低肝臟細胞胰島素抵抗情況，進而減少脂肪在肝臟細胞內的沉積有關[20]。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可顯著提升高脂模型小鼠的胰島素敏感性，促進肝臟脂質代謝，降低肝臟脂滴堆積和三酰甘油含量，實現(xiàn)高脂模型小鼠體質量控制[8]。此外，研究表明核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號是參與脂肪組織胰島素抵抗形成的重要機制[9，21]，雷公藤紅素被證實可抑制NF-κB的活化，達到治療胰島素抵抗的目的[22]。BAKAR等[23]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素還可增加骨骼肌內葡萄糖轉運蛋白4蛋白表達，促進細胞質到質膜的位移，從而增強高脂大鼠模型骨骼肌的胰島素敏感性。以上研究均證實改善機體胰島素抵抗是雷公藤紅素調控脂質代謝的重要機制。

2.3抑制脂肪細胞分化脂肪細胞分化是指前體脂肪細胞經(jīng)有絲分裂后，細胞內脂肪合成代謝旺盛，大量脂滴胞內聚合，并最終發(fā)育為成熟脂肪細胞的過程。脂肪細胞分化主要生理功能則是機體將多余脂肪儲存至脂肪細胞中。脂肪細胞分化成熟后會分泌脂肪因子，促進三酰甘油的合成，導致機體脂肪含量增加，與肥胖癥、高血脂和脂肪肝等疾病有著密切關聯(lián)[24-25]。脂肪細胞分化進程受諸多轉錄因子調控，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ)被認為是脂肪細胞生成的中樞因子[26]。CHOI等[27]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素長期連續(xù)給藥可下調轉錄因子PPARγ2和CCTTA/增強子結合蛋白α表達，降低靶基因aP2和Perilipin表達，抑制3T3-L1脂肪細胞終末分化，降低細胞內脂肪水平。此外，HONG等[28]認為，脂肪干細胞擁有分化成為前體脂肪細胞的潛力，抑制其分化也能達到減肥作用。通過體外誘導人脂肪干細胞分化，在第5天或第6天時給予雷公藤紅素，可顯著降低人脂肪干細胞成脂標志物PPARγ和增強子結合蛋白α水平，抑制脂肪干細胞內脂質積聚，從而降低前體脂肪細胞的數(shù)量，實現(xiàn)減肥作用。以上研究證實雷公藤紅素抑制脂肪干細胞和前體脂肪細胞的分化，控制機體成熟脂肪細胞的數(shù)量和體積，達到減肥效果。

2.4增強線粒體功能線粒體是真核生物進行能量代謝的主要細胞器，也是脂質分解代謝和氧化功能的重要場所。高脂飲食易導致脂肪酸胞內代謝時產生大量的還原性代謝底物。該類物質進入線粒體底物氧化磷酸化時，可顯著增強線粒體呼吸鏈活性，促使活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多。機體內氧化水平增加，不僅能誘發(fā)機體食物成癮性，直接參與脂肪形成[29]，還能造成線粒體和細胞氧化應激損傷，間接降低機體脂肪分解代謝與氧化供能的能力，最終加速肥胖、高脂血癥等脂質代謝紊亂相關疾病的發(fā)生。研究表明，雷公藤紅素一方面可通過提高機體超氧化物歧化酶(SOD)等活性，降低細胞內ROS和脂質過氧化水平，改善線粒體膜電位，提高胞內ATP含量[30-31]；另一方面還能通過SIRT1、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白和熱休克因子1重要轉錄調控因子，激活過氧化物增殖子激活-受體因子-線粒體轉錄因子信號介導的線粒體新生，抑制線粒體內ROS產生的同時，增強脂滴與線粒體相互作用，大幅提升線粒體脂肪氧化代謝供能水平[9，32-34]。也有研究提示，雷公藤紅素還可以抑制線粒體氧化應激導致的低密度脂蛋白的氧化修飾，促進該類脂質的正常代謝[35]。由此可見，雷公藤紅素通過抑制機體氧化應激，能有效保護和提升線粒體脂質代謝功能，促進脂類物質體內代謝供能，防治肥胖等相關疾病的產生。

2.5緩解脂質代謝相關炎癥反應肥胖和脂質代謝紊亂均會導致脂肪、肝臟、腎臟等組織器官長期處于輕度炎癥狀態(tài)。機體脂肪過多或脂質代謝紊亂通常使得肝細胞或腎小球內異常脂蛋白積聚，如氧化低密度脂蛋白腎內堆積，從而激活NOD樣受體P3炎癥小體，促進IL-1β和IL-18的前體物質裂解為促炎細胞因子IL-1β和IL-18[36-37]，導致腎小球炎癥的發(fā)生[38-39]。因此，促炎因子過度激活被認為是脂質代謝相關炎性病理發(fā)生的重要機制之一[40]。SUN等[41]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素預處理腎系膜細胞，可顯著抑制NLRP3炎癥體的激活，降低氧化低密度脂蛋白的致炎效果。XIN等[42]研究結果也顯示，雷公藤紅素能通過調控NLRP3炎癥小體相關途徑有效抑制IL-1β分泌。同時，越來越多的研究也證實[43-44]，雷公藤紅素不僅能夠減少肝臟和脂肪組織中的巨噬細胞含量及其炎癥因子(IL-1β、IL-18、單核細胞趨化蛋白-1α和腫瘤壞死因子-α)表達水平，還能通過激活Nrf2-HO1經(jīng)典抗炎信號、抑制促分裂素原活化蛋白激酶活化與NF-κB P56亞基核位移，實現(xiàn)機體脂質代謝調控和炎癥反應抑制，達到減肥目的。此外，人體輔助性T17細胞(helper T17 cells，Th17)與調節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)在體內炎癥反應調控方面相互拮抗，兩種T細胞亞群之間的不平衡易導致機體炎癥的產生。而脂質不僅可以滿足T細胞的能量需求，還是T細胞(尤其是Treg細胞)活化重要代謝的免疫檢查點[45]。ZHANG等[46]研究表明，雷公藤紅素可上調Treg細胞中的FAO信號，促進Treg細胞脂質代謝與自身活化，維持與Th17細胞之間平衡的同時，發(fā)揮拮抗炎癥功效。因此，雷公藤紅素可通過緩解機體脂質代謝相關的慢性炎癥反應，實現(xiàn)機體脂肪代謝調控與肥胖的高效控制。

2.6調節(jié)腸道微生態(tài)此外，還有部分研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可通過調節(jié)腸道微生態(tài)參與機體脂質代謝調控。腸道微生態(tài)是指寄居于人體腸道的微生物，如細菌、真菌、病毒等微生物，與腸道相互作用形成的生態(tài)系統(tǒng)[47]。正常情況下，腸道微生物可通過調控膽汁酸合成與分泌、影響腸道內特殊內分泌細胞產生激素樣物質，參與腸道內脂肪吸收及肝臟脂質代謝等脂質代謝相關過程。當高脂飲食等情況下，腸道微生態(tài)失調，相關菌群組成或豐度發(fā)生變化，影響膽汁酸代謝，從而降低機體胰島素敏感性。雷公藤紅素可改善肥胖模型小鼠腸道菌群多樣性，提高擬桿菌門/硬壁菌門相對豐度比值，從而發(fā)揮減輕體質量的作用。同時，雷公藤紅素還可以調節(jié)機體腸道菌群豐度和構成，干預膽汁酸代謝過程，繼而增強機體胰島素敏感性，加速脂質代謝。當利用抗菌藥物抑制腸道菌群后，雷公藤紅素降低模型小鼠體質量的能力大幅壓縮[16]，提示腸道菌群是雷公藤紅素發(fā)揮減肥功效的關鍵因素之一。

3 雷公藤紅素的毒性效應

雷公藤紅素既是傳統(tǒng)中藥雷公藤的重要藥效成分，又是其主要毒性成分，且治療窗口狹窄，半數(shù)致死量約為20.5 mg·kg-1。已有報道證實，雷公藤紅素在臨床應用過程中出現(xiàn)血液毒性、肝腎毒性、生殖毒性、胚胎發(fā)育毒性等[48]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，30 μmol·L-1雷公藤紅素不僅可抑制小膠質細胞增殖，產生明顯神經(jīng)系統(tǒng)毒性[49]，還可顯著抑制肝細胞CYP450酶活性及肝臟轉運體Oct1與Oatp1b2的攝取功能，誘發(fā)藥源性肝損傷[50-52]。甚者，濃度低至400 nmol·L-1的雷公藤紅素，在造成肝損傷出現(xiàn)之前，便能造成膽管細胞與膽管結構損傷[53]。特別值得注意的是，濃度不超過800 nmol·L-1的雷公藤紅素單獨使用無明顯心臟毒性，但存有高血脂時可引發(fā)明顯心肌損傷[54]。由此可見，雷公藤紅素潛在毒性效應是制約其成藥的關鍵因素，如何使其減毒增效是后續(xù)亟待攻克的重要科學問題。

4 結束語

雷公藤紅素作為傳統(tǒng)中藥雷公藤中重要單體活性成分，自2015年首次報道能有效降低機體體質量以來，其調節(jié)脂類代謝相關藥理學機制得到廣泛研究。越來越多的研究傾向認為，雷公藤紅素不僅可通過改善肥胖及其他脂質代謝紊亂機體腸道菌群結構、瘦素和胰島素敏感性，抑制高脂食物攝入和脂肪沉積，增強體內脂肪代謝消耗，還可以通過調控脂肪細胞終末分化、抑制機體炎癥反應和氧化損傷，減少肝臟等組織器官脂肪堆積，促進線粒體脂肪氧化功能，從而實現(xiàn)機體肥胖的有效控制。但是，雷公藤紅素抑制脂肪細胞分化相關機制研究不夠深入，對腸道微生態(tài)的影響及具體生物學機制也尚不完全清楚。加之，雷公藤紅素具有明顯的胃腸道毒性、腎臟毒性以及心臟毒性。因此，基于雷公藤紅素的強有力新型減肥藥研制之前，不僅需要加強參與脂質代謝相關藥理學機制研究，還應積極開展毒理學研究和臨床試驗，完成雷公藤紅素的安全性、成藥性系統(tǒng)評價。